改造T細(xì)胞來靶向腫瘤細(xì)胞，精細(xì)調(diào)控基因開關(guān)

zui近，細(xì)胞療法的專家、加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）教授、霍華德？休斯醫(yī)學(xué)研究所的研究員，兼初創(chuàng)公司Cell Design Labs的科研創(chuàng)始人Wendell Lim博士推出了一項(xiàng)有關(guān)T細(xì)胞免疫療法的嶄新技術(shù)。這一成果發(fā)表于近期的《Cell》期刊上，報(bào)導(dǎo)了一種使用synNotch受體技術(shù)，精細(xì)調(diào)控基因開啟或關(guān)閉，特異性啟動(dòng)T細(xì)胞免疫反應(yīng)來靶向腫瘤細(xì)胞。

▲Wendell Lim博士（圖片來源：UCSF）
通過長(zhǎng)期進(jìn)化過程，人類的免疫細(xì)胞可有效監(jiān)控和感知身體異常。致病菌入侵或者機(jī)體內(nèi)的動(dòng)態(tài)平衡都可激發(fā)免疫響應(yīng)，啟動(dòng)一系列的保護(hù)和修復(fù)程序。諸如說，T免疫細(xì)胞在身體內(nèi)循環(huán)、探知病源，并啟動(dòng)有力的響應(yīng)效益來消除感染、炎癥或癌癥細(xì)胞。 T細(xì)胞也具備產(chǎn)生長(zhǎng)期記憶的能力，可長(zhǎng)久防止復(fù)發(fā)產(chǎn)生。這些應(yīng)對(duì)疾病的強(qiáng)大能力，使得T細(xì)胞成為細(xì)胞療法領(lǐng)域吸引力的一大技術(shù)平臺(tái)。
目前，在工程化T細(xì)胞療法領(lǐng)域，治療癌癥的重大進(jìn)展都集中在“指導(dǎo)”T細(xì)胞的自然應(yīng)答去針對(duì)疾病細(xì)胞。以此為方向，科學(xué)家們使用腫瘤特異性T細(xì)胞受體（TCR）或嵌合抗原受體（CARs）技術(shù)把T細(xì)胞改造成為可識(shí)別疾病新抗原的“新型”免疫功能細(xì)胞。雖然這些“重新定向”指導(dǎo)T細(xì)胞功能的療法已經(jīng)在部分癌癥中取得了一些成功，其有效性仍受到了T細(xì)胞內(nèi)源反應(yīng)機(jī)制性質(zhì)的大幅限制：首先，T細(xì)胞的免疫反應(yīng)程序是多樣化的，而且并不是所有方面都在特定疾病治療方案上面具有益處。特別是某些免疫反應(yīng)本身是有毒副作用的，在某些情況下可能和疾病本身一樣危險(xiǎn)。此外，自然的T細(xì)胞反應(yīng)程序缺乏適應(yīng)特性。例如，當(dāng)工程化T細(xì)胞被重新定向到識(shí)別腫瘤細(xì)胞之時(shí)，T細(xì)胞具有非常有限的能力去克服腫瘤的免疫抑制微環(huán)境。

▲synNotch受體技術(shù)（圖片來源：Cell）
對(duì)于T細(xì)胞療法的未來，能夠塑造出由“的疾病環(huán)境”誘導(dǎo)激發(fā)出的新型抗腫瘤行為，驅(qū)動(dòng)特定的免疫反應(yīng)程序：即可zui小化毒性，也可擴(kuò)展治療功效。zui近開發(fā)出的synNotch受體技術(shù)提供了一種兼顧靈活定制和誘導(dǎo)免疫細(xì)胞反應(yīng)的潛在方法。 SynNotch受體包含了天然的細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)受體Notch的核心調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域，但具有合成性的胞外識(shí)別結(jié)構(gòu)域和合成性的胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄結(jié)構(gòu)域。當(dāng)接合同源抗原時(shí)，類似于原生型的Notch活化機(jī)制，synNotch受體可經(jīng)歷誘導(dǎo)性跨膜區(qū)域剪切，從而釋放胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄區(qū)域進(jìn)入細(xì)胞核，結(jié)合同源上游順式激活子來激活受調(diào)控靶向基因的表達(dá)。因此，synNotch信號(hào)回路可被利用產(chǎn)生“合成性”的細(xì)胞反應(yīng)程序：使用特定的抗原識(shí)別結(jié)合來驅(qū)動(dòng)某一特定的基因表達(dá)組合。
正是借鑒已建立的SynNotch受體技術(shù)，Wendell Lim博士的研究團(tuán)隊(duì)在人源原代T細(xì)胞中建立了能夠檢測(cè)相關(guān)腫瘤疾病的synNotch受體，以及關(guān)聯(lián)特定基因調(diào)控的活性。這些經(jīng)synNotch受體技術(shù)改造的T細(xì)胞具備強(qiáng)大且高度受控的“自定義”行為。研究數(shù)據(jù)表明，synNotch受體可以驅(qū)動(dòng)的T細(xì)胞以產(chǎn)生自定義的細(xì)胞因子譜系，限定性的細(xì)胞分化途徑，和局部遞送的天然兼合成的治療效益（例如細(xì)胞毒性蛋白質(zhì)、抗體、雙特異性扣合、免疫刺激劑和免疫抑制劑）。這些特定性的細(xì)胞行為繞過所有典型性T細(xì)胞活化的要求。
 

Lim博士說道：“我認(rèn)為這是一個(gè)非常重要的技術(shù)。增強(qiáng)T細(xì)胞功能，超越現(xiàn)今CAR-T療法相對(duì)有限的應(yīng)用已經(jīng)進(jìn)入后期發(fā)展階段了。”他很看好該技術(shù)從小鼠往人體實(shí)驗(yàn)的發(fā)展，重編程的工程化細(xì)胞可以成為治療癌癥以及自身免疫性疾病的創(chuàng)新方法。
目前Cell Design Labs公司已經(jīng)募集了3440萬美元，計(jì)劃一兩年內(nèi)步入臨床研究，嘗試探索來自自體細(xì)胞的人體化治療。