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　　近年來，隨著人們對醫(yī)療健康行業(yè)需求的不斷增長，生物制藥行業(yè)也在隨之蓬勃發(fā)展。近兩年的疫情全球大流行，在改變?nèi)藗內(nèi)粘Ｉ畹耐瑫r更是催生了生物制藥行業(yè)對于先進分析技術(shù)的需求。
 

　　蛋白質(zhì)分離、純化和分析是生物zhi療藥物開發(fā)中的關(guān)鍵組成部分，但該過程可能復雜且具挑戰(zhàn)性。而全柱成像等電毛細管電泳(whole column imaged capillary isoelectric focusing, WC-iCIEF)技術(shù)，可以根據(jù)蛋白質(zhì)的等電點(isoelectric point, pI)差異將其分離，在此基礎(chǔ)上，將iCIEF與高分辨質(zhì)譜聯(lián)用，可以借助質(zhì)譜的高靈敏度、高分辨率和高質(zhì)量精度使各種蛋白質(zhì)變異體的鑒定更容易、更準確。從2021年6月開始，我們與蛋白質(zhì)成像技術(shù)專家 Advanced Electrophoresis Solutions Ltd (AES)宣布達成協(xié)議，將蛋白質(zhì)分離技術(shù)與質(zhì)譜相結(jié)合，通過簡化表征來推進zhi療性蛋白質(zhì)藥物的開發(fā)。
 

　　到目前為止，通過將iCIEF技術(shù)與高分辨質(zhì)譜聯(lián)合使用，我們已經(jīng)對單抗、ADC和融合蛋白等多種產(chǎn)品進行了各種層面的表征。下圖1~3展示了iCIEF技術(shù)對單抗\ADC\融合蛋白的分離結(jié)果，可見對于不同種類的重組生物zhi療性產(chǎn)品，均可根據(jù)pI差異將其電荷變異體進行分離，且系統(tǒng)具有優(yōu)異的穩(wěn)定性與重現(xiàn)性。
 

圖1 iCIEF-UV分析帕博利珠單抗電荷變異體，8針平行進樣(點擊查看大圖)
 

圖2 iCIEF-UV分析恩美曲妥珠電荷變異體，3針平行進樣
 

　　我們使用的CEInfinite iCIEF平臺(AES)除了高質(zhì)量的iCIEF-UV功能外，還可以與高分辨質(zhì)譜直接在線串聯(lián)，直接測定電荷變異體的分子量，無需額外轉(zhuǎn)換接口。下圖4展示了我們使用iCIEF-MS直連技術(shù)分析帕博利珠單抗的結(jié)果，可見即使是pI僅差0.02的堿峰B1和主峰，也可以在iCIEF上得到基線分離，隨后的高分辨質(zhì)譜分子量測定結(jié)果顯示該堿峰與主峰相比，主要差異是其中一條重鏈的N端未發(fā)生焦谷氨酸環(huán)化。另外觀察原始質(zhì)譜譜圖不難發(fā)現(xiàn)，得益于Orbitrap高分辨質(zhì)譜的靈敏度，即使是強度比主峰低2~3個數(shù)量級的堿峰B3，仍可得到糖型分布清晰的譜圖。
 

　　圖4 iCIEF-MS在線直聯(lián)分析帕博利珠電荷變異體。上，iCIEF-UV分離圖譜。中，堿峰B1與主峰解卷積結(jié)果鏡像圖對此。下，主峰與所有堿峰原始質(zhì)譜圖對比。(點擊查看大圖)
 

　　與市面上其他供應商相比，AES的CEInfinite iCIEF平臺具有一個*優(yōu)勢：可以實現(xiàn)全自動的餾分收集。我們選擇了帕博利珠單抗，對其電荷變異體的每個峰離線收集后進行酶解，隨后上樣至高分辨液質(zhì)聯(lián)用平臺進行肽圖分析。圖5展示了酸/堿峰中各種CQA含量的變化，可見輕重鏈末端、重鏈糖型和側(cè)鏈常見PTM的變化趨勢。另外通過表1中分離之前/之后特定CQA含量對比可以很明顯的發(fā)現(xiàn)，經(jīng)iCIEF分離后，酸/堿峰中特定修飾的比率有明顯zhen高，可見基于pI差異，將生物zhi療性產(chǎn)品的電荷變異體進行分離后，接下來采用肽圖進行深入表征的分析策略，能夠幫助研究人員將導致電荷異質(zhì)性的修飾精確定位到氨基酸位點的層面。