圖 1. 多肽與小分子及生物制劑的優(yōu)缺點(diǎn)比較[1]
? 激素類多肽及其衍生藥物
? 天然多肽產(chǎn)物
除人源的多肽，還有源自動植物、微生物等的天然多肽產(chǎn)物。典型的天然活性肽主要包含微生物的次級代謝產(chǎn)物，及分離自兩棲動物、昆蟲毒液的活性多肽。如 ICK 肽，是一類經(jīng)典的毒液肽，其二硫鍵結(jié)構(gòu)為它們提供了非凡的穩(wěn)定性和對蛋白酶的抵抗力，使其可作為藥物先導(dǎo)物[3]。Ziconotide 就是一種源自于有毒錐形蝸牛的 ICK 肽，其具有良好的鎮(zhèn)痛作用 (圖 2)[4]。
圖 2. Ziconotide 在溶液中的結(jié)構(gòu)[4]
? 多肽疫苗
此外，以 PDC 為主的多肽藥物遞送系統(tǒng)也是臨床研究的方向之一。由于多肽具有良好的生物活性、無毒以及較好的相容性，可作為藥物載體，用于多肽藥物偶聯(lián) (peptide-drug conjugates, PDC)。目前 177Lu-dotatate (lutathera®) 已被 FDA 批準(zhǔn)上市，用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療，同時仍有很多 PDC 目前處于臨床或臨床前階段。
PDC 由多肽與藥物通過接頭共價結(jié)合而成，保留了肽的功能和生物活性，同時還利用接頭的可裂解特性響應(yīng)性地釋放藥物，從而提高藥物在體內(nèi)的循環(huán)穩(wěn)定性和靶向性，降低藥物的毒副作用 (圖 4)[9]。
Insulin (human) Insulin (human) 是一種多肽激素，可調(diào)節(jié)血液中的葡萄糖水平。 |
Exendin-4 Exendin-4 (Exenatide) 是由 39 個氨基酸組成的多肽。它是長效的 glucagon-like peptide-1 受體激動劑。 |
TAT TFA TAT TFA (YGRKKRRQRRR) 源自人免疫缺陷病毒 (HIV-1) 的轉(zhuǎn)錄反式激活因子 (TAT)，是一種穿透細(xì)胞的肽。TAT 可以增加異源蛋白質(zhì)的產(chǎn)量和溶解度。 |
Cyclic somatostatin Cyclic somatostatin 是一種對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有廣泛影響的激素和神經(jīng)遞質(zhì)。 |
iRGD peptide iRGD peptide 是一種由 9 個氨基酸組成的環(huán)肽，先與 av integrins 結(jié)合，隨后酶解產(chǎn)生 CRGDK/R 與 神經(jīng)纖毛蛋白-1 (neuropilin-1) 相互作用，從而促進(jìn)活性分子的組織滲透，具有靶向腫瘤、腫瘤滲透的作用。 |
Angiopep-2 hydrochloride Angiopep-2 hydrochloride 是腦肽載體?？鼓[瘤活性分子與 Angiopep-2 肽載體的結(jié)合可提高其在腦癌中的活性. |
Aviptadil Aviptadil 是血管活性腸多肽類似物，具有強(qiáng)的血管舒張作用。 |
Motixafortide Motixafortide 是一種 CXCR4 拮抗劑，可用于惡性腫瘤相關(guān)的研究。 |
Bulevirtide Bulevirtide 是一種 NTCP 抑制劑，用于研究 HBV 及 HDV 感染 |
Selcopintide acetate Selcopintide 是源自 hCPNE7 蛋白的片段，可促進(jìn)不同程度牙本質(zhì)缺損的牙本質(zhì)再生 |
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