人源化腫瘤抑制模型構(gòu)建簡介

什么是人源化動物模型

人源化動物模型（humanized animal model）指攜帶功能性人類基因、細(xì)胞、組織、器官或免疫系統(tǒng)，甚至是微生物的動物。

因?yàn)楸磉_(dá)人的基因，或者移植的人源組織（或細(xì)胞）保留著原有的特征和功能，使得某些原來只能在人體上進(jìn)行的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)可以在動物上進(jìn)行，避開了人體實(shí)驗(yàn)的倫理限制，因而人源化動物模型有著巨大應(yīng)用價(jià)值。

人源化動物模型可分為組織人源化動物模型和基因人源化動物模型。

組織人源化動物模型

所謂組織人源化動物，指的是接種了人類細(xì)胞或者器官組織（接種后能夠正常生長并具有相應(yīng)功能）的動物。異種移植構(gòu)建成功與否的關(guān)鍵因素就是要選擇合適的受體鼠，免疫缺陷鼠的出現(xiàn)極大地促進(jìn)了人源化小鼠模型的發(fā)展。

以人源化腫瘤模型為例，它主要分為兩種：

一種腫瘤細(xì)胞系移植模型（CDTX 模型），是將體外培養(yǎng)的人源腫瘤細(xì)胞系移植到免疫缺陷小鼠體內(nèi)而構(gòu)建的腫瘤模型。由于腫瘤細(xì)胞系是人工純化經(jīng)多代培養(yǎng)的細(xì)胞系，缺少細(xì)胞外基質(zhì)、非腫瘤細(xì)胞等腫瘤微環(huán)境，使得腫瘤移植后難以有臨床組織病理特征，所以 CDTX 模型是無法保持腫瘤組織的異質(zhì)性，其生物學(xué)特征及藥效評價(jià)與臨床相似度較低。

另一種是人源腫瘤組織異種移植模型（PDTX 模型），指將腫瘤患者的新鮮腫瘤組織移植（異位或原位）到免疫缺陷鼠上，在小鼠上培育出人的腫瘤組織。該模型保持了人源腫瘤的原始多樣性，更好地模擬了腫瘤細(xì)胞在人體內(nèi)的生長環(huán)境，從而與臨床相似性更高，為研究腫瘤的機(jī)制，治療和藥物篩選提供一個(gè)理想的模型，是現(xiàn)階段極為優(yōu)秀的腫瘤動物模型。

人源腫瘤組織異種移植模型極大程度的避免了體外處理，可以更好地反映腫瘤真正的生物學(xué)特征。目前主要應(yīng)用于以下幾方面：

①藥物篩選：經(jīng)過近幾十年的研究，發(fā)現(xiàn) PDTX 模型進(jìn)行藥物篩選的結(jié)果跟臨床的相關(guān)性非常高。

②腫瘤個(gè)性化治療：通過取不同患者自身組織建立 PDTX 模型進(jìn)行藥物敏感性研究，可很好預(yù)測每個(gè)患者對藥物是否敏感，有利于提高藥物治療的針對性。

③發(fā)現(xiàn)分子標(biāo)記：PDTX 模型的腫瘤組織可以保存和傳代，為腫瘤發(fā)生機(jī)制及潛在治療靶點(diǎn)的探究提供了非常寶貴的標(biāo)本。

人源化腫瘤抑制模型構(gòu)建免疫系統(tǒng)人源化小鼠模型

免疫系統(tǒng)人源化小鼠模型是指具有人類免疫系統(tǒng)、能夠模仿人體免疫機(jī)能和病理表現(xiàn)的人源化小鼠模型。通過將人的造血細(xì)胞、淋巴細(xì)胞或組織植入免疫缺陷小鼠體內(nèi)，從而使其重建人類免疫系統(tǒng)的，從而有效地重建人類免疫系統(tǒng)，更好地模擬人體免疫特征。這類小鼠可以更有效地模擬人體免疫系統(tǒng)的反應(yīng)，成為了研究同種異體移植排斥的機(jī)制、分子途徑研究以及潛在療法評估的重要模型。

依據(jù)人免疫系統(tǒng)重建的方法，可以將免疫系統(tǒng)人源化小鼠模型分為三大類：

1、 Hu-PBMC (human peripheral blood mononuclear cell）小鼠模型

該模型是是將免疫缺陷小鼠經(jīng)亞致死劑量輻照處理后，將 5×106-20×106 個(gè)新鮮的人 PBMC（Peripheral blood mononuclear cell) 經(jīng)尾靜脈或腹腔移植入免疫缺陷宿主小鼠體內(nèi)，常被用于研究人效應(yīng) T 細(xì)胞的活化以及評估免疫抑制藥物。