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血液生物標志物淀粉樣蛋白和磷酸化tau在阿爾茨海默病中顯示出良好的診斷準確性，與相應的 CSF 和神經(jīng)影像學生物標志物性能一致。然而基于血液的神經(jīng)退行性標志物NFL對AD并不具有特異性，而血液總 tau 與腦脊液總 tau 缺乏相關性。文章通過一種抗腦源tau抗體來應對這一挑戰(zhàn)，該抗體選擇性地結合腦源性tau蛋白，并避免外周組織的“大tau蛋白"亞型結合。文章應用該抗體開發(fā)了一種針對腦源性 tau 的超靈敏血液檢測方法，并在五個獨立隊列中進行了驗證?；谘旱哪X源性 tau 蛋白顯示出與CSF總 tau 和腦脊液腦源性 tau 相同的診斷性能，可以有效識別將生物標志物陽性的AD。并且血清BD-tau蛋白將AD與一系列其他神經(jīng)退行性疾病區(qū)分開來。腦源性 tau 是一種新的基于血液的生物標志物，其性能優(yōu)于血漿總 tau，并且與NFL不同，它對AD型神經(jīng)退行性變具有特異性。因此，腦源性tau蛋白顯示出在血液中完成ATN案的潛力，并將有助于評估AD依賴性神經(jīng)退行性過程，用于臨床和研究目的。

文章報告了一種針對BD-tau的新型血液生物標志物的開發(fā)、分析和臨床驗證。在五個獨立的研究隊列（n = 609 名參與者）中，評估了這種新的血液生物標志物的能力：（1）將生物標志物定義的AD與陰性對照區(qū)分開來;（2）將AD與其他神經(jīng)退行性疾病區(qū)分開來;（3）與尸檢時斑塊和纏結病理的嚴重程度、CSF ATN生物標志物和認知相關聯(lián)。

研究背景

ATN框架用于阿爾茨海默病的定義和分期，強調(diào)淀粉樣蛋白β（A）、tau（T）和神經(jīng)退行性變（N）的病理生理學證據(jù)。該框架目前主要依賴于腦脊液和神經(jīng)影像生物標志物，這些標志物在經(jīng)濟、實踐方面面臨的重大挑戰(zhàn)限制了它們的廣泛應用。初級保健級別的生物標志物篩查將有利于簡化AD患者管理以及AD候選藥物的療效評估。因此，阿爾茨海默病將受益于血液生物標志物模式，這些生物標志物模式在不影響性能的情況下提高了簡單性、可及性、便利性。

ATN血液生物標志物的開發(fā)提高了大規(guī)模診斷、預后和治療試驗應用所需的可擴展性。使用免疫沉淀-質(zhì)譜方法測量的血漿淀粉樣蛋白Aβ42/Aβ40 方法在檢測阿爾茨海默病中的 Aβ 異常方面顯示出良好的準確性和特異性。 血漿p-tau，包括p-tau181、p-tau217 和 p-tau231也顯示出出色的診斷性能，可以檢測和區(qū)分阿爾茨海默病與其他神經(jīng)退行性疾病。然而，對于神經(jīng)退行性疾?。∟），雖然血漿NfL在識別阿爾茨海默病方面表現(xiàn)出出色的診斷性能，但無法將其與其他神經(jīng)退行性疾病區(qū)分開來。CSF t-tau 可靠地區(qū)分阿爾茨海默病的神經(jīng)退行性變與其他神經(jīng)退行性疾病，如帕金森病、路易體癡呆和額顳葉癡呆，但是血漿 t-tau 濃度沒有顯示出良好的診斷性能，在診斷組之間顯示出很大的重疊，并且與 CSF t-tau 沒有相關性，表明血漿和 CSF t-tau 并非來自相同的組織來源。 事實上，雖然已知 tau 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中含量很高，但該蛋白質(zhì)也存在于外周組織（例如肝臟、腎臟，心臟）。中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周中tau蛋白的蛋白質(zhì)結構在剪接變體上存在差異：雖然大腦中有六種不同長度的tau亞型，但外周組織中tau的由于外顯子4a的插入，使得外周tau與腦源tau可以區(qū)分開來。研究表明，血液中BD-tau 測量的信號中只有五分之一是腦源性的，而其余的則是外周來源。因此，血漿t-tau往往只在中樞神經(jīng)系統(tǒng)tau產(chǎn)生和釋放急劇增加的疾病中顯示出有希望的診斷功能，包括創(chuàng)傷性腦損傷和心臟驟停后的急性中風。所以，若能完善目前缺乏的針對阿爾茨海默病的血液神經(jīng)退行性變生物標志物將完成血液中的ATN系統(tǒng)，識別阿爾茨海默病發(fā)病機制特異性的神經(jīng)退行性過程，與相關癡呆癥常見的神經(jīng)退行性機制區(qū)分開來。

這項研究假設：（i）創(chuàng)新一種免疫測定法，通過使用專門針對腦來源tau 亞型的抗體來選擇性地測量血液中的腦源性 tau（BD-tau）;（ii）這種新穎的測定方法將顯示血漿和腦脊液水平之間有很強的相關性;（iii）該測定方法將區(qū)分AD與非AD神經(jīng)退行性疾病，對阿爾茨海默病顯示出特異性。

材料和方法

BD-tau 血液檢測的開發(fā)和驗證

使用定制的N端偶聯(lián)KLH的合成肽抗原生成了綿羊單克隆抗體。TauJ.5H3單克隆抗體被證實特異性識別MAPT外顯子4和5之間的連接處。

發(fā)現(xiàn)和神經(jīng)化學隊列

發(fā)現(xiàn)隊列（n = 20）包括從通過神經(jīng)化學定義的阿爾茨海默病（AD）患者（n = 10）和對照組（n = 10）中的CSF（腦脊液）和血清樣本。

神經(jīng)化學隊列（n = 60）包括從通過神經(jīng)化學定義的阿爾茨海默病患者（n = 24）和年齡匹配的對照組（n = 36）中選擇的血清樣本。

病理學隊列

病理學隊列參與者接受了縱向年度評估，包括血樣收集，獲得共識臨床診斷，并跟蹤至死亡尸檢病理檢查。

結果

TauJ.5H3抗體特異性識別BD-tau

TauJ.5H3抗體選擇性結合CNS來源的tau亞型上的連續(xù)外顯子4-5序列（圖1A）。該抗體專門結合代表外顯子4-5區(qū)域的重組蛋白，并表現(xiàn)出高度依賴性（圖1B）。綜合來看，這些結果表明TauJ.5H3抗體識別源于CNS的tau亞型，并避免了外周組織中表達的含有外顯子4a區(qū)域的tau形式。

圖1：針對 CNS 來源的 tau 亞型具有特異性的 TauJ.5H3 綿羊單克隆抗體的設計和表征。

BD-tau檢測在血漿和血清中的分析性能良好

將TauJ.5H3抗體與靶向tau N末端的抗體配對測量血液中的BD-tau，在血漿和血清中表現(xiàn)出優(yōu)異的分析性能，穩(wěn)定性為92-95%（圖2B）。外源CSF樣本被加入到測試血樣中時，加標回收率達到93%。這些值與我們之前報告的p-tau檢測值相當。

圖2：一種測量血液中 BD-tau 的新型檢測方法的技術驗證。

CSF和血液樣本中BD-tau水平的相關性表明外周tau對結果影響不大

如果BD-Tau不受外周Tau污染的影響，那么CSF和血液樣本中BD-tau的濃度應該表現(xiàn)出良好的相關性和相似的診斷性能。結果表明血清和CSF樣本中的BD-tau水平具有顯著的相關性。相反，相同血清t-tau檢測的濃度和CSF樣本對中沒有相關性。CSF BD-tau與使用INNOTEST或Quanterix檢測的CSF t-tau具有高度相關性。

在成對的血清和CSF樣本中，AD患者BD-tau水平顯著升高（圖3A），CSF的t-tau在AD患者中相同幅度的升高，但在血清樣本中則沒有顯著變化（圖3B）。在相同樣本對中，血清BD-tau的診斷準確性為100%，而血清t-tau的診斷準確性為67.0%。

在神經(jīng)化學隊列中，血清BD-tau在AD患者中較對照組顯著升高，類似于CSF t-tau，AUC為100%。

圖3. 血清和腦脊液樣本中 BD-tau 的濃度和相關性。

血漿BD-tau區(qū)分阿爾茨海默病與其他神經(jīng)退行性疾病

在病理學隊列中，AD患者血漿BD-tau水平較非AD顯著升高，相反，NfL水平無顯著差異（圖4B和C）。

將AD組分為高AD理改變（高 ADNC）和高ADNC+其他病理（伴隨其他病理的AD）亞組，并將非AD分為低病理（Low Pathology）或其他病理（Other Pathology）亞組。發(fā)現(xiàn)血漿BD-tau在高ADNC和高ADNC+其他病理亞組之間沒有差異。同樣，低病理與其他病理亞組之間也沒有差異。然而，血漿BD-tau在其他病理亞組與高ADNC和高ADNC+其他病理亞組之間表現(xiàn)出顯著差異（圖4D）（表 1）。血漿NfL未能區(qū)分任何亞組之間的差異（圖4E）。

圖4：血漿 BD-tau 可準確區(qū)分經(jīng)尸檢驗證的阿爾茨海默病與其他神經(jīng)退行性疾病。

不同神經(jīng)退行性疾病中的BD-tau表現(xiàn)

血清BD-tau在AD患者中顯著高于非AD患者（圖5A和C）。相比之下，血漿NfL未能顯示出診斷功能。

血清BD-tau與AD之間的差異診斷準確性保持較高（最高可達99.6%），且在除GRN組以外的所有組中均優(yōu)于血清NfL（表2）。與此一致，AD組血清BD-tau的濃度顯著高于其他診斷組（圖5D和E）。

表2 血清BD-tau和其他血清生物標志物區(qū)分阿爾茨海默病與特定非阿爾茨海默病疾病的鑒別準確性

圖 5：AD與其他幾種神經(jīng)退行性疾病的血清 BD-tau特征。

血液BD-tau在AD中與神經(jīng)退行性標志物相關，但在其他神經(jīng)退行性疾病中無相關性

血清BD-tau與CSF t-tau呈現(xiàn)相關性。血漿BD-tau僅在AD組與NfL相關，在非AD組中無此相關性。一致的是，在非AD組中，血清NfL而非BD-tau與皮層厚度相關。這與我們的假設一致，鑒于該生物標志物只在AD病中增加（圖4，5），因此我們不期望BD-tau在非AD組中與皮層厚度相關。

血漿BD-tau與尸檢時的斑塊和纏結病理相關

血漿BD-tau在神經(jīng)元斑塊頻繁與稀少的個體之間存在顯著差異，在高ADNC與低ADNC個體之間也存在差異。血漿BD-tau與全局神經(jīng)元斑塊計數(shù)相關，并且與彌散性斑塊計數(shù)相關。此外，血漿BD-tau與海馬、顳上回和下頂葉的局部神經(jīng)元斑塊和彌散性斑塊病理也存在相關性。然而，血漿BD-tau與腦淀粉樣血管病變無相關性（數(shù)據(jù)未顯示）。相反，血漿NfL既未隨著斑塊病理的任何理學測量值的增加而增加，也未與之相關，血漿NfL與纏結病理也無相關性（表3）。血漿/血清BD-tau與血漿和CSF中的p-tau顯著相關，但與血清t-tau無相關性。

表3 血漿 BD-tau 與 NfL 與理學隊列中區(qū)域斑塊和纏結病理生物標志物的 Spearman 相關性

BD-tau與阿爾茨海默病中的認知表現(xiàn)相關

在“病理學隊列"中，血漿BD-tau與MMSE評分呈負相關，與臨床癡呆評定量表的總評分也呈負相關。在“記憶診所隊列1"中，血漿BD-tau與疾病發(fā)病年齡呈正相關。

結論

本研究基于選擇性結合中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）tau異構體的單克隆抗體（因此稱為BD-tau）開發(fā)并驗證的一種超敏免疫檢測方法，并在五個獨立的隊列中報告了血液腦源tau生物標志物（BD-tau）的臨床表現(xiàn)。簡而言之，血漿BD-tau是一種AD特異性神經(jīng)退行性疾病的生物標志物，經(jīng)尸檢證實能夠區(qū)分AD與其他神經(jīng)退行性疾病，在“病理學隊列"中，BD-tau與疾病的臨床嚴重程度相關。當前的血漿t-tau生物標志物與CSF t-tau不相關，可能是因為它同時捕獲了來自外周來源的tau，BD-tau的意義在于，其血液和CSF水平有很強的相關性，優(yōu)于血漿t-tau生物標志物。此外，血液中的BD-tau與NfL一樣，具有檢測AD神經(jīng)退行性疾病的高診斷準確性，并且血漿BD-tau表現(xiàn)出一個新的發(fā)現(xiàn)，即它能夠準確區(qū)分AD與其他幾種神經(jīng)退行性疾病，而血漿NfL則不能。此外，在“病理學隊列"中，血漿BD-tau而非血漿NfL與全局和區(qū)域的淀粉樣斑塊和神經(jīng)纖維纏結的計數(shù)相關。更重要的是，血漿/血清BD-tau與NfL之間的相關性僅在AD患者中觀察到，而在其他神經(jīng)退行性疾病患者中沒有這種相關性。

目前神經(jīng)退行性疾病血液生物標志物是NfL，但它無法區(qū)分AD與其他癡呆癥，因為它在多種神經(jīng)退行性疾病中都增加。因此，癡呆癥研究領域目前缺乏一種反映AD類型神經(jīng)退行性變化的血液生物標志物。文章表面血漿BD-tau可能是一種特異性反映AD類型神經(jīng)退行性疾病的生物標志物，能夠區(qū)分阿爾茨海默病與其他神經(jīng)退行性疾病。

盡管AD患者的血清BD-tau水平顯著低于阿爾茨海默病患者，但在患有額顳葉退行性變（FTLD）的個體中，尤其是GRN突變攜帶者中，血清BD-tau水平趨向于進一步低于對照組和其他非阿爾茨海默病組。盡管這一觀察可能出乎意料，但在同一人群中，血清p-tau181也顯示出高度相似的結果。同樣，GRN突變攜帶者的血清NfL顯著升高，這在先前的獨立研究中得到了驗證。這些結果值得在其他隊列中進一步研究。

綜上所述，血漿/血清BD-tau是一種阿爾茨海默病類型的神經(jīng)退行性疾病生物標志物，與疾病的主要病理特征相關。未來的研究將進一步闡明血漿BD-tau反映的AD中的神經(jīng)退行性過程，例如神經(jīng)元損傷強度（如CSF t-tau）、神經(jīng)元丟失和神經(jīng)突觸（如使用結構性MRI），或功能性神經(jīng)元損傷，包括葡萄糖代謝降低（如使用FDG PET）。