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隨著抗體藥物的廣泛應(yīng)用及其產(chǎn)生的巨大社會經(jīng)濟效益，抗體藥物逐漸成為醫(yī)藥領(lǐng)域中的重要成員，眾多的國內(nèi)外制藥公司都將抗體藥物研發(fā)作為公司的重點方向進行戰(zhàn)略布局。鑒于從基礎(chǔ)研究到真正的實現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化需要較長的周期和較高的失敗率，針對同一或者類似靶點的研發(fā)會越來越多，制藥公司之間的競爭也會日趨激烈。因此，能夠高效研發(fā)獲得針對同一靶點的具有最好生物學(xué)效果和成藥性的抗體藥物分子對制藥公司的發(fā)展至關(guān)重要，這也對抗體發(fā)現(xiàn)平臺提出了更高的要求。傳統(tǒng)的雜交瘤平臺由于涉及到融合、亞克隆、體外培養(yǎng)等多個步驟，需要投入大量的人力和物力，通常需要花費幾個月的時間才能夠獲得理想的抗體候選分子。而且由于融合效率的限制等其他因素，通常只能有一小部分的抗體候選分子會進入到后續(xù)的篩選階段，這限制了獲得特殊性質(zhì)抗體分子的概率。經(jīng)過體內(nèi)自然篩選過程獲得的抗體候選分子通常具有較好的理化性質(zhì)和較低的免疫原性，利于后期的藥物開發(fā)，有其不可替代的優(yōu)勢。因此，從動物或者人體內(nèi)直接分離獲得單克隆抗體仍是一個非常重要的來源。

綜上所述，如何能夠高效并且高通量地從自然抗體庫中篩選出理想的抗體分子對抗體發(fā)現(xiàn)技術(shù)平臺提出了更高要求，為應(yīng)對這一發(fā)展趨勢，一些基于創(chuàng)新技術(shù)的抗體研發(fā)平臺應(yīng)運而生。

目前基于利用單B細(xì)胞克隆進行抗體研發(fā)平臺主要包括：

a) 基于流式細(xì)胞儀分選的單細(xì)胞測序技術(shù)平臺

采用流式細(xì)胞儀分選單個B細(xì)胞，然后進行體外培養(yǎng)篩選和測序，獲得抗體序列。分選過程可以進行抗原特異性標(biāo)記從而達(dá)到富集特異性B細(xì)胞的目的（圖1），但是分選過程中會對細(xì)胞造成一定的機械損傷并且體外維持單個細(xì)胞的培養(yǎng)和篩選比較困難，因此其對技術(shù)要求較高而且受制于單細(xì)胞分選通量和效率的限制，大規(guī)模的產(chǎn)業(yè)應(yīng)用還不成熟。

圖1 采用流式分選技術(shù)獲得SARS-CoV-2中和抗體

b) 基于微液流的單細(xì)胞測序技術(shù)平臺

通過微液流系統(tǒng)分選得到單個B細(xì)胞，然后對其進行單個B細(xì)胞測序，獲得抗體序列。整個流程以高通量的方式進行，能夠獲得大量的序列信息（圖2）。但是通常不能兼容多樣化的功能性實驗篩選，需要后期進行高通量的質(zhì)粒提取，細(xì)胞轉(zhuǎn)染和篩選，人工和耗材損耗較大，效率受到限制。

圖2 采用微液流單細(xì)胞測序技術(shù)平臺獲得SARS-CoV-2中和抗體

基于Beacon單細(xì)胞光導(dǎo)系統(tǒng)的技術(shù)平臺是由美國Berkeley Lights公司利用其單細(xì)胞光導(dǎo)系統(tǒng)建立的一體化抗體開發(fā)系統(tǒng)，對半導(dǎo)體技術(shù)和最新的微流體技術(shù)進行了深度整合，能夠兼容多種形式的功能性篩選，使得同時進行成千上萬個的單細(xì)胞實驗成為可能。Berkeley Lights的OptoSelectTM芯片在光激活的光電晶體管陣列上覆蓋了一個基于灌注的納流體系統(tǒng)，這使得使用受控的光模式快速和精確地定位單個細(xì)胞或其他微物體成為可能。OptoSelectTM芯片包含數(shù)千個被稱為NanoPensTM的流動隔離納米小室，它在物理上將細(xì)胞從流動中隔離出來，但允許基于擴散的交換。在Beacon平臺上，利用多個OptoSelectTM芯片，成千上萬的單細(xì)胞可以被分離、培養(yǎng)、分析，并輸出以進行進一步的分析。通過這套系統(tǒng)可以在特殊芯片上完成對單個細(xì)胞的精確操作，并可以進行基于芯片的各種功能性篩選，從而能夠在較短時間內(nèi)篩選具有各種生物學(xué)活性的抗體分子。然后通過光導(dǎo)系統(tǒng)導(dǎo)出可以分泌理想抗體分子的細(xì)胞進入到單個細(xì)胞測序平臺從而一步獲得理想抗體分子序列。這一系統(tǒng)將復(fù)雜的多個步驟整合在一個獨立平臺上，相對于其他系統(tǒng)能夠大大縮短開發(fā)周期并且節(jié)省了大量的物力和人力，大大提高了抗體藥物發(fā)現(xiàn)的效率（圖3）。

圖 3 Berkeley Lghts公司Beacon技術(shù)平臺介紹

睿智醫(yī)藥作為國內(nèi)生物醫(yī)藥CRO行業(yè)的企業(yè)，已早先于2018年與Berkeley Lights簽訂戰(zhàn)略合作協(xié)議開發(fā)Beacon平臺進行抗體發(fā)現(xiàn)。在睿智醫(yī)藥已有綜合抗體發(fā)現(xiàn)平臺的支持下，經(jīng)過近3年的持續(xù)開發(fā)，在現(xiàn)有的雜交瘤單克隆和噬菌體展示等抗體發(fā)現(xiàn)平臺之外，睿智醫(yī)藥又成功新增一個創(chuàng)新一體化高通量抗體發(fā)現(xiàn)平臺?，F(xiàn)在，睿智醫(yī)藥的多種抗體發(fā)現(xiàn)平臺優(yōu)勢互補，能夠滿足全球客戶多樣化抗體研發(fā)的需求（圖4）。

圖 4 睿智醫(yī)藥抗體發(fā)現(xiàn)平臺對比

下面將通過針對腫瘤免疫領(lǐng)域中的熱門靶點PD-L1作為案例對Beacon抗體發(fā)現(xiàn)平臺進行詳細(xì)介紹。

1. Beacon抗體發(fā)現(xiàn)平臺能夠大大縮短抗體研發(fā)周期

傳統(tǒng)的雜交瘤平臺由于涉及到融合、亞克隆、體外培養(yǎng)等多個步驟，需要投入大量的人力和物力，通常需要花費幾個月的時間才能夠獲得理想的抗體候選分子。Beacon平臺由于采用OptoSelectTM芯片等技術(shù)使成千上萬的單細(xì)胞可以被分離、培養(yǎng)、分析，并輸出以進行進一步的分析，將篩選的周期縮短到1-2天，從而使整個抗體發(fā)現(xiàn)的周期縮短3-4個月（圖5）。

圖5 Beacon單B細(xì)胞克隆和雜交瘤開發(fā)周期對比

2. Beacon抗體發(fā)現(xiàn)平臺兼顧多重功能實驗篩選和高通量

傳統(tǒng)的一些基于單細(xì)胞克隆技術(shù)平臺雖然也能夠?qū)崿F(xiàn)高通量的分離和篩選，但能夠兼容的實驗篩選手段往往都比較有限。雖然能夠獲得大量的單克隆的序列，但往往需要后期構(gòu)建大量的重組抗體進行功能的進一步驗證，從而大大提高了后期的成本和增加了研發(fā)周期。Beacon抗體發(fā)現(xiàn)平臺能夠兼顧高通量和多重功能實驗篩選，不僅能夠?qū)崿F(xiàn)基于蛋白和細(xì)胞的結(jié)合實驗篩選，還能夠兼顧一部分類似于配體-受體結(jié)合阻斷和報告基因功能實驗篩選（圖6），實現(xiàn)更早期的功能性抗體篩選，從而提高效率和縮短研發(fā)周期。

A

B

圖6 Beacon單B細(xì)胞克隆平臺多重篩選

3. Beacon抗體發(fā)現(xiàn)平臺能夠探尋更廣的免疫組庫以增加抗體多樣性和獲得高親和力和活性分子概率

Beacon抗體發(fā)現(xiàn)平臺由于其高通量篩選技術(shù)特點，能夠在短時間內(nèi)對更廣的免疫組庫進行篩選，并且采用多重功能實驗篩選，在早期就能夠?qū)⒏呋钚缘目贵w分子篩選出來，從而大大提高了抗體藥物分子的多樣性和獲得高活性分子的幾率。與之而來的大量抗體候選分子對于后期的高通量表征也提出了巨大的挑戰(zhàn)。Carterra通過整合專有的微流控技術(shù)和基于陣列SPR（表面等離子體共振）檢測技術(shù)開發(fā)了LSA高通量SPR檢測系統(tǒng)，能夠高通量地對抗體親和力和結(jié)合表位進行檢測分析，大大加速抗體藥物開發(fā)周期。通過PD-L1案例并結(jié)合LSA高通量檢測結(jié)果分析表明，通過Beacon平臺發(fā)現(xiàn)的特異性抗體表現(xiàn)出相當(dāng)?shù)挠H和力和更好的阻斷活性（圖7）。

圖 7 Beacon抗體發(fā)現(xiàn)平臺和雜交瘤平臺獲得抗體性質(zhì)對比（高通量SPR技術(shù)）

綜上所述，Beacon抗體發(fā)現(xiàn)平臺相對于雜交瘤平臺不僅縮短了抗體發(fā)現(xiàn)周期，而且能夠增加獲得更高親和力和活性的抗體的成功率，從而大大提高了抗體研發(fā)效率（圖8）。

圖8 Beacon抗體發(fā)現(xiàn)平臺和雜交瘤平臺對比

睿智醫(yī)藥生物藥研發(fā)部作為國內(nèi)成立較早的抗體發(fā)現(xiàn)團隊，一直秉承科學(xué)為先、技術(shù)為本的理念，建立了多樣化的綜合性抗體發(fā)現(xiàn)平臺，能夠為全球客戶提供個性化的高效抗體發(fā)現(xiàn)服務(wù)。