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阿爾茨海默病的血液生物標(biāo)志物作為診斷和臨床受試者篩選工具變得越來越重要，其中p-tau217被認(rèn)為是對(duì)AD相關(guān)病理變化最敏感性和特異性的指標(biāo)之一，本研究比較了兩種市售血漿p-tau217測定法（ALZpath p-tau217+和Janssen p-tau217+）在294名個(gè)體中的橫斷面表現(xiàn)，評(píng)估了與淀粉樣蛋白PET和tau PET的相關(guān)性，以及對(duì)用于鑒定AD病理學(xué)的準(zhǔn)確性。結(jié)果表明兩種血漿p-tau217測定均與淀粉樣蛋白和tau PET密切相關(guān)。此外，兩種方法均可通過病理鑒別AD患者與其他神經(jīng)退行性疾病患者。

研究背景

使用腦脊液（CSF）和正電子發(fā)射斷層掃描（PET）對(duì)淀粉樣蛋白和tau病理的檢測是阿爾茨海默?。ˋD）常規(guī)的檢測方法。最近出現(xiàn)的基于血液的AD生物標(biāo)志物有望通過提供大腦中淀粉樣蛋白和tau蛋白病理性信息來進(jìn)行AD的診斷。在AD疾病改良療法時(shí)代的來臨之際，需要使用生物標(biāo)志物來確定淀粉樣蛋白病理學(xué)的存在，以確定個(gè)體是否有資格接受抗淀粉樣蛋白治療。此外，血漿生物標(biāo)志物可能有助于識(shí)別tau病理學(xué)。由于抗淀粉樣蛋白療法在患有晚期疾病的患者中可能不太有效，正如最近的二期和三期多納單抗試驗(yàn)所證明的那樣，淀粉樣蛋白陽性患者可借助血漿生物標(biāo)志物進(jìn)行tau負(fù)荷分層。

磷酸化tau217（p-tau217）已成為AD最有前景的血液生物標(biāo)志物之一，這是基于其診斷性能，與淀粉樣蛋白和tau病理學(xué)的強(qiáng)相關(guān)性，以及與頭對(duì)頭研究中已建立的CSF生物標(biāo)志物等效性的基礎(chǔ)。然而，靶向tau蛋白Thr217磷酸化的生物標(biāo)志物測定可能因其組成（靶向多個(gè)或單個(gè)磷酸化位點(diǎn)的抗體）而不同，可能導(dǎo)致與病理學(xué)的不同關(guān)聯(lián)。因此，有必要建立它們與AD的核心生物標(biāo)志物及其診斷性能的聯(lián)系。本研究旨在比較兩種在靶特異性不同的市售血漿p-tau217免疫測定法：ALZpath的測定法，靶向單個(gè)磷酸化位點(diǎn)（具有較小的p-tau181和p-tau231交叉反應(yīng)性），和楊森的p-tau217+測定法（p-tau217+，另外靶向p-tau212和p-tau214），在臨床癥狀診斷評(píng)估，淀粉樣蛋白和tau PET評(píng)估的個(gè)體中。

實(shí)驗(yàn)方法

研究參與者

這項(xiàng)研究依賴于從衰老和癡呆轉(zhuǎn)化生物標(biāo)志物（TRIAD）隊(duì)列中提取的樣本。這項(xiàng)回顧性研究特別包括294名接受淀粉樣蛋白和tau PET成像的參與者，并提供了用于測量血漿p-tau217測定（ALZpath和Janssen）的橫截面血漿樣本。

血漿和CSF p-tau217測定

血漿p-tau217+Janssen是使用Janssen開發(fā)的Simoa®測定法測量的， CSF和血漿ALZpath p-tau217濃度是在哥德堡大學(xué)產(chǎn)生的（Simoa®）。

大腦成像

使用[18F]AZD4694和[18F]MK6240分別在注射后40-70分鐘和90-110分鐘對(duì)淀粉樣蛋白和tau病理進(jìn)行PET掃描。分別使用小腦灰質(zhì)和小腦下灰質(zhì)作為Aβ和tau PET標(biāo)準(zhǔn)化攝取值比（SUVR）計(jì)算的參考區(qū)域。根據(jù)tau PET異常的圖譜，參與者也被分為基于PET的Braak階段。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果

我們使用這兩種測定方法評(píng)估了年輕人、認(rèn)知未受損（CU）淀粉樣蛋白陰性老年人、CU淀粉樣蛋白陽性老年人、MCI淀粉樣蛋白陽性個(gè)體和AD癡呆淀粉樣蛋白陽性個(gè)體，以及MCI淀粉樣蛋白陰性個(gè)體和非AD神經(jīng)退行性疾病個(gè)體的血漿p-tau217濃度。兩種測定的血漿p-tau217濃度均隨臨床疾病嚴(yán)重程度而升高（圖1A）。

淀粉樣蛋白陰性的MCI患者和非AD神經(jīng)退行性疾病患者的血漿p-tau217濃度較低，這兩種測定方法都顯示出對(duì)AD病理變化的高度特異性。接下來，我們評(píng)估了AD連續(xù)體中血漿p-tau217測定濃度與PET結(jié)果的關(guān)系（圖1B）。兩種測定都顯示出與淀粉樣蛋白PET 非常強(qiáng)且同樣良好的相關(guān)性（ALZpath：r=0.73，P<0.0001，95%CI=0.67–0.78；P-tau217+Janssen:r=0.71，P<.0001，95%CI=0.64–0.76）。

Voxelwise分析還揭示了使用兩種測定法測量的血漿p-tau217與淀粉樣蛋白PET之間相似的關(guān)聯(lián)（圖1C）。

隨后我們評(píng)估了血漿p-tau217測定與tau PET的關(guān)系，在內(nèi)側(cè)顳葉和新皮質(zhì)ROI中測量（圖1D）。兩種測定均與tau PET 具有很強(qiáng)的相關(guān)性（ALZpath:r=0.67，P<0.0001，95%CI=0.59–0.74；P-tau217+ Janssen：r=0.67，P<0.0001，95%CI=0.79–0.73）（圖1E和F）。

隨后，我們評(píng)估了兩種血漿生物標(biāo)志物測定的相互關(guān)系。圖2A顯示了z-scored的p-tau217 ALZ濃度相對(duì)于p-tau217+楊森濃度的散點(diǎn)圖。我們觀察到兩種血漿p-tau217測定之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性（r=0.85，p<0.0001，95%CI=0.79–0.88）。

如圖2B所示。與兩種血漿生物標(biāo)志物的平均值接近0時(shí)相比，在較高濃度下，兩種血漿p-tau217在測量方法之間一致性較差。

我們隨后評(píng)估了兩種p-tau217測定的個(gè)體水平一致性（圖2C）。92%的病例的血漿p-tau217測定結(jié)果一致，8%的病例的結(jié)果不一致。

接下來，我們評(píng)估了血漿生物標(biāo)志物在認(rèn)知未受損個(gè)體和癡呆癥專家評(píng)估的認(rèn)知受損個(gè)體中識(shí)別淀粉樣蛋白和tau PET陽性的性能（圖3A和B）。兩種血漿p-tau217測定在識(shí)別所有個(gè)體的淀粉樣蛋白方面也表現(xiàn)出優(yōu)異的性能（ALZpath: AUROC=0.92，95%CI=0.89–0.95；p-tau217+ Janssen：AUROC=0.92，95%CI=0.89-0.95）。此外，這兩種檢測方法在識(shí)別認(rèn)知受損個(gè)體的生物AD方面都具有良好的性能（ALZpath: AUC=0.91，95%CI=0.86–0.96；p-tau217+ Janssen：AUC=0.92，95%CI=0.88–0.96）。

我們還觀察到，根據(jù)使用基于PET的Braak分期測量的AD嚴(yán)重程度，兩種血漿p-tau217測定都產(chǎn)生了增加的值（ALZpath:F=64.98，p<0.0001；p-tau217+Janssen:F=75.63，p<0.001，圖3C），在III期出現(xiàn)了更急劇的增加。

最后，我們測試了兩種血漿測定追蹤使用tau-PET測量的縱向疾病進(jìn)展的能力。我們觀察到，兩種血漿p-tau217測定顯示出與新皮層中的年度tau-PET變化相似的相關(guān)性（ALZpath：r=0.16，p=0.077，95%CI=?0.04至0.35，S=3.69，Spearman相關(guān)性；p-tau217+ Janssen：r=0.25，p=0.0054，95%CI=0.03至0.43，S=7.53，Spearman相關(guān)性；圖3D和E）。

結(jié)論

這項(xiàng)研究比較了兩種商業(yè)上可獲得的血漿p-tau217測定法，評(píng)估了它們與淀粉樣蛋白PET和tau PET的關(guān)系，以及它們對(duì)AD的診斷性能。這兩種測定法與新皮質(zhì)淀粉樣蛋白的PET有相似且強(qiáng)烈的相關(guān)性。此外，兩種血漿測定對(duì)無癥狀個(gè)體的淀粉樣蛋白PET陽性以及認(rèn)知受損個(gè)體的淀粉狀蛋白PET和tau PET陽性具有基本相同的診斷性能。研究觀察到，在有癥狀的AD患者中，p-tau217+Janssen測定與皮質(zhì)tau PET的相關(guān)性略強(qiáng)于p-tau217 ALZpath?？傊芯刻峁┝俗C據(jù)，證明兩種新的血漿p-tau217商品化測定法對(duì)AD具有高診斷性能。