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CAR-T細(xì)胞療法的出現(xiàn)給許多患者帶來了福音，但不可否認(rèn)的是，CAR-T療法依然存在一些普遍性問題需要解決，比如原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥，效力不夠等。新的研究認(rèn)為，表達(dá)細(xì)胞因子介導(dǎo)殺傷細(xì)胞T細(xì)胞是新一代的CAR-T細(xì)胞，簡單來說，就是設(shè)計(jì)表達(dá)某一細(xì)胞因子，以增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤效力，提高其持久性，并改變腫瘤微環(huán)境的特征。

細(xì)胞因子指的是由免疫細(xì)胞和某些非免疫細(xì)胞經(jīng)刺激合成、分泌的一類具有廣泛生物學(xué)活性的小分子蛋白質(zhì)，具有調(diào)節(jié)免疫、生長、組織修復(fù)等多種功能。細(xì)胞因子包含白細(xì)胞介素（IL）、干擾素（IFN）、腫瘤壞死因子（TNF）、生長因子（GF）等。本期介紹一下CAR-T細(xì)胞療法中影響T細(xì)胞功能的明星小分子 —— IL7。

簡介

白細(xì)胞介素7（IL-7）于1987年被發(fā)現(xiàn)，1988年被正式命名為白細(xì)胞介素7，因其對體內(nèi)B細(xì)胞祖細(xì)胞的生長促進(jìn)作用而廣受關(guān)注，是目前研究最為廣泛的細(xì)胞因子之一。IL-7是一種分子量為25KDa的可溶性球狀蛋白，廣泛表達(dá)于骨髓、胸腺、淋巴結(jié)等淋巴器官和皮膚、肺、肝臟等非淋巴部位。作為適應(yīng)性免疫系統(tǒng)必需的細(xì)胞因子，IL-7對B細(xì)胞發(fā)育、T細(xì)胞發(fā)育、增殖和存活至關(guān)重要。IL-7及其受體（IL-7R）的缺乏會(huì)影響B(tài)細(xì)胞、T細(xì)胞、NK細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和先天性淋巴細(xì)胞的發(fā)育，表明IL-7在整個(gè)免疫系統(tǒng)細(xì)胞發(fā)育過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的調(diào)節(jié)作用。

通路情況

IL-7通過與其受體IL-7R結(jié)合，激活下游通路。IL-7R是由IL-7Rα鏈（又稱CD127）和常見細(xì)胞因子受體γ鏈（又稱CD132、IL-2Rγ）組成的異二聚體。值得注意的是，IL-7Rα有兩種形式，分別為膜結(jié)合型和可溶性（sIL-7Rα），其中sIL-7Rα與膜IL-7Rα形成競爭關(guān)系，可以消耗過量的IL-7并拮抗IL-7信號傳導(dǎo)，從而在細(xì)胞因子受到限制時(shí)增強(qiáng)IL-7的生物活性。此外sIL-7Rα可與膜表面的IL-2Rγ結(jié)合并抑制IL-2Rγ陽性細(xì)胞中的IL-7信號傳導(dǎo)。IL-7與膜表面的IL-7Rα結(jié)合，招募IL-2Rγ形成三元信號復(fù)合物，激活下游的兩個(gè)信號通路，JAK/STAT5和PI3K-AKT信號通路。IL-7信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通過調(diào)節(jié)細(xì)胞核內(nèi)的基因表達(dá)水平來促進(jìn)細(xì)胞增殖和存活并抑制細(xì)胞凋亡，包括促凋亡因子（如Bad和Bax）和細(xì)胞周期抑制劑（p21 CIP1和p27 KIP1）的減少以及抗凋亡因子（如Bcl-XL、Bcl-2、McL-1）和糖代謝調(diào)節(jié)因子（Glut1、HXKⅡ）增加。

IL-7 信號通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)[2]

IL-7在免疫和癌癥中的作用

IL-7 對于 B 細(xì)胞發(fā)育至關(guān)重要，因?yàn)樗梢栽鰪?qiáng)和維持 B 淋巴細(xì)胞生成特異性轉(zhuǎn)錄因子早期 B 細(xì)胞因子 1 (EBF1) 的表達(dá)，從而誘導(dǎo) B 細(xì)胞產(chǎn)生，IL-7參與調(diào)節(jié)原 B 細(xì)胞、前 B 細(xì)胞、未成熟 B 細(xì)胞、血漿和記憶 B 細(xì)胞的產(chǎn)生。此外，IL-7有助于 T 細(xì)胞淋巴細(xì)胞生成和存活。當(dāng)T細(xì)胞遇到抗原時(shí)，IL-7可以增強(qiáng)T細(xì)胞免疫反應(yīng)以對抗病原體，包括拯救T細(xì)胞免于凋亡、促進(jìn)幼稚T細(xì)胞分化為效應(yīng)T細(xì)胞以及提高記憶T細(xì)胞的產(chǎn)生。除了影響B(tài)細(xì)胞和T細(xì)胞外，IL-7還在NK細(xì)胞的成熟和DC細(xì)胞的分化中起到重要作用。

IL-7 在 B 細(xì)胞生命周期中的作用

IL-7 在 T 細(xì)胞發(fā)育和激活中的關(guān)鍵作用

在腫瘤中，IL-7體現(xiàn)出促腫瘤和抗腫瘤兩種作用。IL-7通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞釋放IFN-γ、IL-1β、IL-1α和TNF-α等細(xì)胞因子發(fā)揮抗腫瘤作用。相反，IL-7可以通過與IL-7R結(jié)合激活JAK/STAT5、PI3K/AKT和Ras/ERK信號通路來調(diào)節(jié)Bcl-2、Bcl-xL基因表達(dá)水平，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和存活。

IL-7 和 IL-7R 具有促腫瘤和抗腫瘤功能[2]此外，IL-7 和 IL-7R 被認(rèn)為對于調(diào)節(jié)癌癥患者受損的免疫系統(tǒng)至關(guān)重要。IL-7 可能會(huì)減輕在癌癥免疫治療中使用 IL-2 的副作用。IL-7R介導(dǎo)的信號通路已廣泛應(yīng)用于血液瘤和一些實(shí)體瘤模型。

IL-7和IL-7R在癌癥免疫治療中的應(yīng)用[2]

除了在免疫和腫瘤中發(fā)揮作用外，IL-7還可以改善疫苗誘導(dǎo)的體液免疫反應(yīng)。作為佐劑，IL-7 已被證明可以刺激抗原特異性 CD4+ T 細(xì)胞、CD8 + T 細(xì)胞和 B 細(xì)胞反應(yīng)以增強(qiáng)疫苗效力，并增加記憶 T 和 B 細(xì)胞的產(chǎn)生以延長疫苗的保護(hù)作用。

綜上所述，IL-7有多項(xiàng)應(yīng)用，例如制備新一代的CAR-T細(xì)胞，通過共表達(dá)IL-7延長CAR-T細(xì)胞的存活時(shí)間并提高增殖和殺傷能力；制備更優(yōu)異的疫苗，提高抗腫瘤作用等。

參考文獻(xiàn)：