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新藥研發(fā)是一個(gè)長(zhǎng)周期、高投資、高風(fēng)險(xiǎn)的過(guò)程。一款新藥在進(jìn)入臨床試驗(yàn)之前，非臨床階段的深入、系統(tǒng)研究至關(guān)重要。臨床前藥理藥效是其中的核心環(huán)節(jié)，藥效研究涉及藥物的基本類(lèi)型、作用機(jī)制、選擇性、量效關(guān)系等方面。

體外藥效評(píng)價(jià)

抗體藥物的活性測(cè)定是對(duì)藥物的有效性和藥物效價(jià)的測(cè)定，是抗體藥物評(píng)價(jià)體系中至關(guān)重要的部分?？贵w藥物的體外活性分析方法分為兩類(lèi):抗原結(jié)合能力測(cè)定和生物學(xué)活性測(cè)定。抗原結(jié)合能力測(cè)定常用的方法有ELISA法、流式細(xì)胞法等;生物學(xué)活性測(cè)定包括ADCC/ADCP/CDC檢測(cè)試驗(yàn)、細(xì)胞增殖抑制、殺傷活性、凋亡以及細(xì)胞因子釋放試驗(yàn)等

抗原結(jié)合能力測(cè)定

目前研發(fā)生產(chǎn)中主要通過(guò)測(cè)定抗體的抗原結(jié)合能力來(lái)評(píng)價(jià)活性，常用的方法有ELISA法和流式細(xì)胞儀法。

免疫測(cè)定法通常用于確定通過(guò)雜交瘤技術(shù)產(chǎn)生的單克隆抗體的同型。人們?cè)絹?lái)越需要高效、靈敏的檢測(cè)方法來(lái)確定這些單克隆抗體的同型。進(jìn)行免疫測(cè)定常用的技術(shù)是ELISA，ELISA是一種經(jīng)過(guò)時(shí)間驗(yàn)證的方法，但需要多個(gè)耗時(shí)的步驟，可能導(dǎo)致數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性受到影響。AlphaLISA是一種化學(xué)發(fā)光均質(zhì)微珠技術(shù)，不需要洗滌或分離步驟，因此與ELISA相比具有顯著優(yōu)勢(shì)。

AlphaLISA檢測(cè)通常在96孔或384孔板上進(jìn)行，樣品體積低至5μL，減少有價(jià)值待測(cè)樣品的消耗?？倷z測(cè)時(shí)間小于3小時(shí)，是常用ELISA檢測(cè)時(shí)間的一半。在此，我們報(bào)告了使用自動(dòng)化開(kāi)發(fā)幾種新的AlphaLISA檢測(cè)方法來(lái)檢測(cè)雜交瘤中產(chǎn)生的人IgG單克隆抗體的同型。

文獻(xiàn)來(lái)源：Use of the JANUS Automated Workstation to Develop Efficient AlphaLISA Immunoassays for Isotyping Human Monoclonal Antibodies

生物活性測(cè)定

ADCC抗體介導(dǎo)細(xì)胞毒性

單克隆抗體藥物是目前藥物研發(fā)的新熱點(diǎn)，與小分子藥物相比，抗體類(lèi)藥物具有高效、低毒、半衰期長(zhǎng)等特點(diǎn)?？贵w介導(dǎo)細(xì)胞毒性（ADCC）是引起抗體類(lèi)藥物不良反應(yīng)的一個(gè)關(guān)鍵限制因素。Lazar G. A. 等人在建立了以Alpha技術(shù)競(jìng)爭(zhēng)性驗(yàn)證抗體Fc片段突變體與Fc?Rs親和力檢測(cè)的體系，對(duì)計(jì)算機(jī)模擬設(shè)計(jì)出的上百種突變體，進(jìn)行快速、高效的特異性檢測(cè)，以發(fā)現(xiàn)特異性更高、副作用更小的單克隆抗體藥物。

Binding of Fc variant Abs to FcγRs measured by competition AlphaScreen. Binding of alemtuzumab Fc variants to human V158 (Left) and F158 (Right) FcγRIIIa.

Alpha技術(shù)，是基于一對(duì)微珠的均相親和檢測(cè)方法，是一種非放射性、均相、可代替?zhèn)鹘y(tǒng)繁瑣ELISA技術(shù)的高效檢測(cè)方法，并可直接檢測(cè)血清、血漿或細(xì)胞裂解液等復(fù)雜生物樣品。Alpha檢測(cè)須配置高強(qiáng)度的激光光源，以激發(fā)出供體微珠上足量的單體氧分子。單體氧分子和受體微珠發(fā)生級(jí)聯(lián)化學(xué)反應(yīng)釋放出光子。該檢測(cè)光信號(hào)為化學(xué)發(fā)光，雖背景低，但源信號(hào)強(qiáng)度較熒光弱，因此需要配置超靈敏PMT以達(dá)到更好的檢測(cè)效果。Revvity EnSight多模式酶標(biāo)儀具有超靈敏HTS Alpha 模塊在配置激光光源和超靈敏PMT的基礎(chǔ)上，又對(duì)光源和PMT進(jìn)行了優(yōu)化，因此其信噪比更高、檢測(cè)速度更快。

細(xì)胞活力檢測(cè)

ATP（三磷酸腺苷）是細(xì)胞活性的標(biāo)志物，其僅存在于具有代謝活性的細(xì)胞內(nèi)。因?yàn)榧?xì)胞經(jīng)歷壞死或凋亡時(shí)，ATP濃度會(huì)迅速下降，所以ATP是監(jiān)測(cè)細(xì)胞毒性、殺傷、抑制和增殖的一種很好的指示劑。

逐典細(xì)胞活力檢測(cè)試劑盒

本品為開(kāi)蓋即用型試劑，只需取與待測(cè)樣品等體積的試劑加入到含細(xì)胞的測(cè)試孔中。室溫震蕩2-5分鐘使細(xì)胞裂解充分以及混合均勻，待室溫反應(yīng)10分鐘后發(fā)光信號(hào)達(dá)到讀值后即可進(jìn)行檢測(cè)讀值。

免疫細(xì)胞介導(dǎo)的特異性殺傷

在腫瘤免疫療法的開(kāi)發(fā)中，無(wú)論是有效性還是安全性評(píng)價(jià)，還是進(jìn)一步的抗體機(jī)制如ADCC等研究，都離不開(kāi)檢測(cè)免疫細(xì)胞介導(dǎo)的特異性殺傷。與直接的細(xì)胞活力檢測(cè)不同，基于免疫細(xì)胞的殺傷是細(xì)胞-細(xì)胞相互作用的結(jié)果，因此，對(duì)應(yīng)的檢測(cè)方法必須能夠特異區(qū)別靶細(xì)胞（腫瘤細(xì)胞）和效應(yīng)細(xì)胞（免疫細(xì)胞）。針對(duì)區(qū)分的需求，目前有多種檢測(cè)方法，例如51Cr釋放法，DELFIA EuTDA細(xì)胞毒法和螢火蟲(chóng)報(bào)告基因法等。

化學(xué)發(fā)光的檢測(cè)信號(hào)是酶促反應(yīng)過(guò)程中釋放的光子，檢測(cè)時(shí)不需要外界激發(fā)光激發(fā)，也因此不會(huì)觸發(fā)環(huán)境中的自發(fā)背景熒光，所以化學(xué)發(fā)光檢測(cè)背景干凈、信噪比很高。但由于化學(xué)發(fā)光自身的發(fā)光特點(diǎn)，在同等條件下，化學(xué)發(fā)光的原始光子強(qiáng)度遠(yuǎn)低于熒光強(qiáng)度檢測(cè)，所以化學(xué)發(fā)光需要獨(dú)立于熒光之外的超敏感檢測(cè)模式，放大檢測(cè)光子信號(hào)、減少空間串?dāng)_，才能在實(shí)驗(yàn)中得到更好的檢測(cè)窗口和信噪比。

EnSight多模式酶標(biāo)儀采用獨(dú)立的超敏感PMT，免光纖緊鄰樣品孔上方，顯著提高檢測(cè)靈敏度。超敏感化學(xué)發(fā)光采用優(yōu)化免光纖獨(dú)立光路，配置化學(xué)發(fā)光專(zhuān)用單光子暗電流超敏感PMT檢測(cè)器，檢測(cè)器前端帶有傳感器的優(yōu)化光圈，可自動(dòng)探測(cè)微孔板高度，實(shí)現(xiàn)緊貼微孔板孔口檢測(cè)，減少信號(hào)損失和串?dāng)_；采用低暗電流單光子PMT，可提供50～108counts/秒的信號(hào)水平；檢測(cè)時(shí)間縮短，讀板速度更快，提高實(shí)驗(yàn)效率。

CAR-T殺傷效果檢測(cè)

CAR-T細(xì)胞的殺傷活性可通過(guò)對(duì)靶細(xì)胞裂解程度來(lái)檢測(cè)。與51Cr釋放法形式類(lèi)似， DELFIA EuTDA細(xì)胞毒法利用熒光放大配體BATDA特異的標(biāo)記靶細(xì)胞。

BATDA加入到細(xì)胞培養(yǎng)基中，可以穿過(guò)細(xì)胞膜，被胞內(nèi)酯酶裂解成TDA，TDA不能再穿過(guò)細(xì)胞膜。裂解標(biāo)記的靶細(xì)胞在上清液中釋放TDA，然后轉(zhuǎn)移到實(shí)驗(yàn)板上，與銪溶液結(jié)合生成熒光分子EuTDA。細(xì)胞裂解導(dǎo)致EuTDA的增加，因此增加的信號(hào)與標(biāo)記的靶細(xì)胞死亡相關(guān)。除了靈活性和支持高通量特異性殺傷檢測(cè)外，DELFIA EuTDA細(xì)胞毒法具有TRF技術(shù)帶來(lái)的高穩(wěn)定性和重復(fù)性等優(yōu)勢(shì)，已成為主流的細(xì)胞殺傷檢測(cè)技術(shù)。

此外，TILs能夠殺傷腫瘤細(xì)胞，因此檢測(cè)TILs效率的重要指標(biāo)之一檢測(cè)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力，Revvity公司能夠提供基于TRF技術(shù)DELFIA EuTDA檢測(cè)法。與51Cr釋放法形式類(lèi)似， DELFIA EuTDA細(xì)胞毒法利用熒光放大配體BATDA特異的標(biāo)記靶細(xì)胞。BATDA能迅速進(jìn)入細(xì)胞，并在水解作用下形成親水的TDA留在細(xì)胞內(nèi)，并在靶細(xì)胞裂解下釋放，和DELIFAEu試劑相結(jié)合形成強(qiáng)熒光、穩(wěn)定的螯合物EuTDA用于檢測(cè)。除了靈活性和支持高通量特異性殺傷檢測(cè)外，DELFIA EuTDA細(xì)胞毒法具有TRF技術(shù)帶來(lái)的高穩(wěn)定性和重復(fù)性等優(yōu)勢(shì)，已成為主流的細(xì)胞殺傷檢測(cè)技術(shù)。

細(xì)胞因子檢測(cè)

細(xì)胞因子是免疫反應(yīng)過(guò)程中關(guān)鍵的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，通常為小于80kDa的多肽。在免疫系統(tǒng)內(nèi)部和其與宿主組織細(xì)胞的交流中，細(xì)胞因子占據(jù)基礎(chǔ)而又重要的地位。細(xì)胞因子的種類(lèi)非常多樣，并能通過(guò)旁分泌和自分泌的形式調(diào)控廣泛的免疫功能。針對(duì)常見(jiàn)的重要細(xì)胞因子和分泌蛋白靶點(diǎn)，Revvity具有HTRF，ALPHA和LANCE技術(shù)平臺(tái)，可提供支持免洗的高通量篩選解決方案。相較于傳統(tǒng)的ELISA，這些技術(shù)具有更出色的靈敏度和動(dòng)態(tài)范圍，提升了抗干擾能力的同時(shí)極大簡(jiǎn)化了操作步驟。