艾滋?。ㄈ祟惷庖呷毕莶《荆℉IV））仍然是全球公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。HIV整合酶抑制劑（INIs）是最近批準的一類藥物，可以干擾HIV整合酶并抑制其將病毒DNA插入人類基因組。
考慮到INI的高需求藥物，特別是多替拉韋，目前被世界衛(wèi)生組織推薦用于啟動抗逆轉錄病毒療法的艾滋病毒一線治療。多替拉韋是由葛蘭素史克公司研制，鑒于其專利即將到期，其工藝研究引起了廣泛關注。
南非納爾遜·曼德拉大學Paul Watts研究團隊，報道了一種高效的連續(xù)流合成治療HIV的活性藥物成分多替拉韋的工藝。
圖1.多盧替拉韋合成路線
合成過程從商品化原料吡喃開始，通過使用連續(xù)流工藝進行六步化學反應。該連續(xù)流工藝的顯著優(yōu)點是將反應時間從34.5 h減少到14.5 min。優(yōu)化工藝后，各反應步驟的總收率顯著提高。
第一步：吡啶酮3的連續(xù)流合成
作者使用圖2所示的過程在連續(xù)流中制備吡啶酮3，對停留時間、溫度和溶劑的影響進行了深入的優(yōu)化。
圖2.連續(xù)化合成吡啶酮
結果表明：
停留時間：延長停留時間對期望產物的收率沒有顯著影響;此外，太長的停留時間實際上是不可行的。
反應溫度：溫度對反應影響明顯，在100℃、20 min的條件下，吡啶酮3的收率為95%。停留時間超過20 min，反應達到平穩(wěn)期。
反應溶劑：考察了一系列不同的溶劑、質子烴、酯和氯化溶劑。實驗結果顯示，以甲醇為溶劑，其次為乙腈和其他醇類，高效液相色譜法得率最高，達96%。
第二步：吡啶酮二酯3選擇性單水解反應
在完全優(yōu)化合成第一個中間體3之后，下一階段涉及到連續(xù)流合成吡啶酮酸4。
圖3.吡啶酮二酯3連續(xù)選擇性單水解
堿的影響：作者引入一系列不同的堿，考察對3水解的影響。實驗結果表明，KOH是3水解的最佳堿。優(yōu)點是它對環(huán)境比較友好，并且可以直接形成4。
助溶劑：作者考察了助溶劑(MeOH/H2O)的使用情況。很明顯，水作為助溶劑的存在確實對促進4的形成有作用。在100°C條件下，在最多1分鐘的停留時間內，將水作為助溶劑添加到甲醇中，可以獲得更高的收率和選擇性(98 -100%)。
值得注意的是：作者發(fā)現(xiàn)在最近的一批研究中，當使用KOH時，化合物選擇性很低;然而，在本研究中，KOH被證明是好的。這可歸因于流動技術的優(yōu)點之一，即精確控制反應物離子條件(溫度、停留時間和濃度)，從而加快反應速度，提高選擇性和收率。
因此，在連續(xù)流動系統(tǒng)中成功地實現(xiàn)了3的選擇性單水解，減少了試劑體積(摩爾當量)，提高了收率，減少了反應時間。
第三步：吡啶酮酸連續(xù)流縮醛脫保護
用甲酸、甲磺酸/乙酸或酸性樹脂催化劑在連續(xù)流動中對4進行縮醛脫保護，得到化合物5。
圖4.吡啶酮酸連續(xù)流縮醛脫保護
較低甲酸濃度：研究結果清楚地表明，該反應可以在較低甲酸濃度下完全轉化，當濃度為15 M時，5的HPLC收率為100%，而當濃度為10 M及以下時，HPLC收率為60%甚至更低。
縮醛水解反應步驟的最佳條件：吡啶酮酸(0.01 M)和甲酸(15 M)，反應溫度為50℃，全轉化，以乙腈為最佳溶劑，30 s內產率為100% (HPLC)。
值得注意的是：當同樣的反應在批量中進行時，65%得到5以98%純甲酸為試劑和溶劑，62% H2SO4存在，溫度為0℃，反應時間為3 h。
第四步：中間體6合成
下一個反應是醛5與3-(R)氨基丁醇-1-醇9環(huán)化反應，生成6。
圖5.中間體6的合成
該連續(xù)流最佳條件：140℃，停留時間30min，轉化率為100%，產率為67%。
連續(xù)流程優(yōu)于批次流程：使用甲酸時，5.5h后可獲得6(66%)，使用乙酸/甲磺酸時，36.5h后可獲得40%。
第五步：吡啶酮三環(huán)酸6在連續(xù)流系統(tǒng)中的酰胺化反應
室溫下DMF連續(xù)流系統(tǒng)中伸縮三環(huán)吡啶酮酸6的活化及與COMU的多地重力酰胺鍵7的形成。
圖6.吡啶酮三環(huán)酸6酰胺化反應
100%收率：反應器1(預活化步驟)的停留時間為30 s，而反應器2(酰胺化反應)的停留時間1 min后，觀察到完全轉化，并通過高效液相色譜法獲得所需的酰胺7，收率為100%。
100%選擇性：6的酰胺化過程成功地在兩個步驟的組合中實現(xiàn)，室溫下連續(xù)流系統(tǒng)的最佳總停留時間為1.5 min，提供了100%選擇性的7。
4.5小時縮短為1.54分鐘，實現(xiàn)原位合成：值得注意的是，在流動中進行該反應不僅將總反應時間縮短至1.5分鐘，而不是傳統(tǒng)批次所需的4.5小時，分離收率為66%，而且還實現(xiàn)了活性酸中間體的原位合成。這清楚地強調了流動系統(tǒng)相對于批處理過程的優(yōu)勢。
第六步：連續(xù)流系統(tǒng)中苯的o -脫芐基反應
最后采用連續(xù)流的方法，在合成路線上對7進行去芐基化反應，合成多替拉韋。
圖7.連續(xù)流o -脫芐基反應的研究
作者成功地提出了一種在TFA存在下，連續(xù)流法進行O-去芐基化反應的方法，結果清楚地表明該方法的有效和實用性。
有效性和實用性：在120°C條件下，在9分鐘內合成多盧替拉韋1的總收率為96% (HPLC)，減少了TFA(3等量)，并且具有規(guī)?；臐摿?。這解決了在間歇式條件下(室溫下2小時，5等量TFA, 90%分離收率) 進行該反應時的長反應時間問題。
作者成功地開發(fā)了一種有效的連續(xù)流法合成治療艾滋病毒的活性藥物成分API多替拉韋的新方法。
合成過程從容易獲得的芐基保護吡喃開始，使用連續(xù)流反應器進行六次化學轉化。
該流動工藝的顯著優(yōu)點包括將總反應時間從分批34.5小時減少到14.5分鐘。
在流動優(yōu)化后，每個反應步驟的總產率顯著提高。
參考文獻：
J. Org. Chem. 2023, 88, 12024−12040
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