人類基因組中并不是所有的堿基都容易發(fā)生突變，基因組也會(huì)出現(xiàn)“冷熱不均”的現(xiàn)象，近期一研究組發(fā)現(xiàn)了獲取DNA新生突變集群的方法，并指出這種單堿基對(duì)變化出現(xiàn)的可能性相差了三個(gè)數(shù)量級(jí)。牛津大學(xué)的Chris P. Ponting對(duì)此進(jìn)行了深入評(píng)點(diǎn)。

父母生殖細(xì)胞形成時(shí)所發(fā)生的胚系de novo突變（germline de novo mutation，DNM）在人類疾病中發(fā)揮著重要作用。對(duì)于神經(jīng)發(fā)育異常類疾病，高度外顯的等位基因一般會(huì)受到強(qiáng)烈的負(fù)選擇。這類等位基因亦被稱為新生突變（de novo mutation），可在數(shù)代中進(jìn)行分離，一般較易在后代中觀察到的。

如若想要深入了解此類疾病的遺傳機(jī)制，必須先明確引起人類遺傳多樣性、突變過(guò)程以及塑造基因變異模式的內(nèi)在和外在因素。突變本身是個(gè)隨機(jī)過(guò)程，但特定位點(diǎn)的突變概率在基因組中并不一致。已有研究表明區(qū)域突變受到基因組特征的影響，但至今尚無(wú)科學(xué)家能夠提出完整的胚系突變模式。

研究人員通過(guò)對(duì)10對(duì)同卵雙胞胎自閉癥患者及其正常父母進(jìn)行了全基因組測(cè)序，在總共60億個(gè)堿基對(duì)中檢測(cè)出近600個(gè)生殖系突變，其中在每個(gè)孩子身上檢測(cè)出平均60個(gè)突變。同時(shí)考慮到年齡對(duì)突變速率的影響，研究人員還巧妙地設(shè)計(jì)了父親年齡偏大（>40歲）和偏?。?lt;30歲）兩組各5個(gè)家系進(jìn)行研究。

結(jié)果研究人員發(fā)現(xiàn)每個(gè)后代中平均包含58個(gè)新生突變，人類基因組平均突變率大約為10-8數(shù)據(jù)級(jí)。同時(shí)也證實(shí)這種新生突變的發(fā)生與其父親的年齡密切相關(guān)，但母親年齡對(duì)突變的影響并不明顯。研究還對(duì)精原細(xì)胞中的核苷酸替代積累進(jìn)行量化，發(fā)現(xiàn)每年大致會(huì)出現(xiàn)一個(gè)新生突變。

除此之外，胚系新生突變?cè)诨蚪M中表現(xiàn)出高度的非隨機(jī)性，并且比預(yù)期更為聚集。這種區(qū)域突變率可能受到DNA序列內(nèi)在特征和染色體結(jié)構(gòu)等多種因素的共同影響，比如DNA酶超突變性、GC含量、核小體占位、重組率、簡(jiǎn)單重復(fù)及該位點(diǎn)附近的三核苷酸序列等因素會(huì)影響到特定位點(diǎn)突變速率。

由此研究人員推測(cè)高突變基因有可能與疾病相關(guān)。當(dāng)他們預(yù)測(cè)基因的突變率時(shí)，發(fā)現(xiàn)與自閉癥相關(guān)的基因相比一般的基因更加易變，這表明一些導(dǎo)致自閉癥的遺傳禍?zhǔn)资峭蛔儫狳c(diǎn)。

近期自閉癥研究接連獲得重要成果，比如一組研究人員發(fā)現(xiàn)eIF4E蛋白合成水平過(guò)高的小鼠表現(xiàn)出類似孤獨(dú)癥的行為，包括反復(fù)埋石頭等重復(fù)性行為、社交減少以及行為缺乏靈活性（無(wú)法通過(guò)稍作修改的迷宮）。研究還顯示，在這些小鼠與異常行為有關(guān)的大腦區(qū)域中，神經(jīng)元間的通訊也發(fā)生了改變。

研究人員利用藥物4EGI-1來(lái)減少eIF4E蛋白的合成水平，希望能夠使患病小鼠的蛋白合成回復(fù)到正常水平，從而逆轉(zhuǎn)類孤獨(dú)癥行為。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，接受治療的小鼠重復(fù)性行為減少，與其它小鼠的交流增多，并且成功通過(guò)了稍作修改的迷宮，說(shuō)明其行為的靈活性增強(qiáng)。研究人員指出，這些小鼠大腦中eIF4E蛋白的合成水平回復(fù)到了與正常小鼠相當(dāng)?shù)乃健?/p>

這項(xiàng)研究為人們提供了寶貴的孤獨(dú)癥小鼠模型，用這一模型可以方便地測(cè)試許多靶標(biāo)eIF4E的藥物。