凍干，作為一種提高藥物穩(wěn)定性的生產(chǎn)工藝，被用于很多藥物，特別是注射劑藥物的生產(chǎn)，它包括預凍，真空條件下凍結(jié)水分的去除以及后續(xù)未凍結(jié)殘余水分的去除。由于整個過程耗時較長，周期從1-7天不等，并且需要反復進行不斷調(diào)整工藝參數(shù)，造成效率低下，在實際的操作過程中，遠非采用最佳的條件來達到最高的效率。

最佳的條件被定義為在凍干設備允許的能力范圍內(nèi)，確保獲得可接受的產(chǎn)品質(zhì)量時，干燥時長最短的工藝參數(shù)。

Q

如何確定最佳的工藝條件？

近年來，通過應用一次干燥空間設計來確定最佳的工藝條件。典型的空間設計圖如圖1所示，在這個圖形中，橫坐標是腔體真空度，縱坐標是升華速率，黑色的是可控的層板溫度等溫線，紅色的是不可控的產(chǎn)品溫度等溫線，藍色的是凍干設備可以支持的最大升華能力曲線，那么利用跟這個圖形，建立了凍干過程中可控的過程參數(shù)和不可控的產(chǎn)品參數(shù)以及于所使用的設備性能之間的關(guān)系，更加一目了然。

圖1：典型的凍干一次干燥工藝空間設計圖

在這個設計空間中，有兩條邊界線，一條是跟產(chǎn)品相關(guān)的，產(chǎn)品允許的最高溫度等溫線；另一條是跟設備相關(guān)的，設備允許的最大升華能力曲線。

今天我們重點聊一下后者。設備的最大升華能力取決于多種因素，包括設備的制冷能力，冷阱的比表面積，層板能達到的最高溫度等。

* 然而，大多數(shù)的凍干設備采用的是外置式冷凝器，設備的升華能力受產(chǎn)品腔和冷阱腔通道中聲速的限制，聲速是給定橫截面積通道中可允許的最大的流速。當水蒸氣流速接近聲速（-25℃時約為390m/s）時，在給定的腔體壓力下，水蒸氣在管道中的流速達到了最大值，并與管道下游的壓力，也就是冷凝器的壓力無關(guān)。這種現(xiàn)象我們稱為氣流受阻，在設計空間圖中，設備的最大升華能力跟腔體壓力呈線性關(guān)系。

Q

為什么設備的升華能力非常重要？

關(guān)于凍干設備氣流受阻參考文獻很少。Patel等人描述了使用產(chǎn)品腔壓力與冷阱腔壓力的比值作為氣流受阻的指標，閾值為2.5。當壓力比值大于2.5時，表示發(fā)生了氣流受阻。因此在某些凍干設備上，除了產(chǎn)品腔安裝有雙真空計外，在冷阱腔同樣也裝有真空計，可以便于我們監(jiān)測氣流受阻點。

Searles曾指出由于氣流受阻造成的設備能力限制是放大化的不確定性來源。特別對于激進的，穩(wěn)健的工藝條件的配方，具有較高的產(chǎn)品上線溫度或者較低的真空度或者兩者同時具備，設備的升華能力就顯得非常重要，因此，在工藝開發(fā)的時候應該考慮到這個參數(shù)，便于后續(xù)的工業(yè)放大化。

1

凍干設備最大升華能力的檢測方法

LYO BIOTECH

目前凍干設備最大升華能力的檢測方法有兩種：

● 最小壓力控制法；

● 受阻點測試方法；

TDLAS技術(shù)被用于檢測升華過程中的水蒸氣質(zhì)量流，安裝在產(chǎn)品腔和冷阱腔之間的通道中，如圖2所示。使用Lyostar3凍干機（SP Scientific industries Inc）進行了兩種檢測方法的評估。

最小可控壓力測試方法

將三個托盤均裝上2L的水，層板溫度降到-45℃以下，使冰板全部凍結(jié)，腔體壓力設定到10mT，啟動真空，大多數(shù)的實驗室凍干機無法控制到這么低的真空值，因此整個實驗過程，一直處于氣流受阻的狀態(tài)，當達到穩(wěn)態(tài)時，我們會獲得一個在-45℃可以控制的的腔體壓力值；層板溫度按照10℃的梯度逐漸升高，記錄在每個溫度點達到穩(wěn)態(tài)時的質(zhì)量流，獲得的數(shù)據(jù)及曲線見表1及圖3：

表1：最小可控壓力測試法：每個壓力設定點的層板溫度和質(zhì)量流數(shù)據(jù)

圖3：最小壓力控制法：壓力和質(zhì)量流隨時間變化曲線圖

在整個的實驗過程中，腔體壓力不可控，腔體壓力和冷阱壓力的比值大于3:1，這些現(xiàn)象說明發(fā)生了氣流受阻。

氣流受阻點測試方法

將三個托盤均裝上2L的水，層板溫度降到-45℃以下，使冰板全部凍結(jié)，腔體壓力設定為45mT，啟動真空，當達到穩(wěn)態(tài)時，逐漸增加板層溫度直到觀察到氣流受阻；設定不同的壓力值，重復這個過程，獲得不同壓力設定值下，當氣流受阻時的層板溫度和質(zhì)量流數(shù)據(jù)，見表 2和圖4：

表2：氣流受阻點方法：不同壓力下的層板溫度和質(zhì)量流數(shù)據(jù)

圖4：氣流受阻點方法：腔體壓力和質(zhì)量流隨時間變化曲線圖

不像最小可控壓力法，這種方法，在整個過程中，腔體的壓力一直處于受控狀態(tài)，使用腔體壓力和冷阱壓力比值確定氣流受阻點。

2

總結(jié)   

圖5：最小可控壓力和氣流受阻兩種方法獲得的凍干設備最大升華能力曲線比較

如圖5所示，使用兩種方法獲得的設備最大升華能力曲線具有很好的吻合性，并且冷阱溫度在整個實驗過程中均維持在-70℃以下，沒有發(fā)生過載。

最小可控壓力法更為容易，操作更快捷，使用TDLAS技術(shù)，僅用一次實驗即可獲得。此外，在測試受阻點時，盡管腔體壓力和冷阱壓力的比值提示發(fā)生氣流受阻了，但是腔體的壓力仍然處于受控狀態(tài)，因此，最小可控壓力的測試方法更為可靠。

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參考文獻

[1] Patel, S. M.; Chaudhuri, S.; Pikal, M. J. “Choked Flow and Importance of Mach I in Freeze drying Process Design”, Chemical Engineering Science, 2010; 65: 5716-5727

[2] Nail SL, Searles JA. Elements of quality by design in development and scale-up of freeze-dried parenterals. BioPharm Int. 2008;21(1):44–52.

[3] Mockus LN, Paul TW, Pease NA, Harper NJ, Basu PK, Oslos EA, et al. Quality by design in formulation and process development for a freeze-dried, small molecule parenteral product: a case study. Pharm Dev Technol. 2011;16(6):549–76.

[4] Searles J. Observation and implications of sonic water vapor flow during freeze-drying. Am Pharm Rev. 2004;7:58–69.

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上海萊奧德創(chuàng)生物科技有限公司專注于提供先進的凍干設備應用和制劑開發(fā)相關(guān)服務，依托于合作伙伴加拿大ATS集團SP品牌和英國Biopharma Group等的緊密合作，致力于促進中國生物醫(yī)藥技術(shù)創(chuàng)新升級，助力中國大健康行業(yè)的持續(xù)發(fā)展。萊奧德創(chuàng)在上海及廣州設有實驗室，擁有專業(yè)的技術(shù)團隊及國內(nèi)外專家支持體系。

萊奧德創(chuàng)面向生物制藥、食品科學等各個領域行業(yè)客戶，提供凍干研發(fā)、放大、委托生產(chǎn)及培訓等服務。

前期研發(fā)

● 產(chǎn)品配方特征研究:共晶點溫度(Te)、塌陷溫度(Tc)、玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度(Tg'、Tg)測定等；

● 實驗室工藝開發(fā)：凍干工藝開發(fā):凍干制劑配方開發(fā)，工藝確定，申報材料撰寫；

● 凍干工藝優(yōu)化：利用中試凍干機上PAT工具優(yōu)化及縮短工藝；

● 凍干產(chǎn)品質(zhì)量指標測試：水分含量，凍干餅韌度分析；

● 咨詢服務：如產(chǎn)品外觀問題、產(chǎn)品質(zhì)量問題、其他troubleshooting等；

工藝放大/技術(shù)轉(zhuǎn)移

● 凍干工藝轉(zhuǎn)移/放大: 遠程技術(shù)指導+現(xiàn)場服務；

● 小批量凍干生產(chǎn)(NON-GMP)，臨床一期生產(chǎn)（GMP）；

其他業(yè)務

● 企業(yè)小團隊線上線下培訓服務：凍干原理，工藝開發(fā)，設備使用維護等；

● 凍干設備租賃服務。

萊奧德創(chuàng)凍干工場

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德祥科技

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