2024年第三季度，國(guó)內(nèi)發(fā)表的包含賽多利斯Octet® 分子互作分析系統(tǒng)數(shù)據(jù)的論文繼續(xù)呈現(xiàn)井噴狀態(tài)。不辭辛苦的陳老師又一口氣統(tǒng)計(jì)了超過(guò)100篇左右的國(guó)內(nèi)論文，涉及近90個(gè)單位， 論文列表在文末。老規(guī)矩，我們先按照單位和應(yīng)用進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

在短短一個(gè)季度內(nèi)，武漢大學(xué)、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院、上海交通大學(xué)和中科院生物物理所等單位發(fā)表的文章數(shù)均超過(guò)3篇。可見(jiàn)，Octet® 因其操作簡(jiǎn)便，成本低，數(shù)據(jù)準(zhǔn)確，儀器穩(wěn)定性高等優(yōu)點(diǎn)，能夠幫助科學(xué)家快速產(chǎn)出科研成果。

從應(yīng)用方向看，涉及到多個(gè)領(lǐng)域，其中小分子的應(yīng)用文章最多，超過(guò)蛋白和抗體應(yīng)用的文章數(shù)量。BLI技術(shù)因其對(duì)溶劑（如DMSO）不敏感，假陽(yáng)性低，高靈敏度等優(yōu)點(diǎn)，可以幫助研究人更快，更高質(zhì)量的獲得了小分子檢測(cè)的結(jié)果。

DCN1是neddylation過(guò)程中的關(guān)鍵E3連接酶，在許多疾病中過(guò)度激活，如癌癥、心力衰竭以及纖維化疾病，并被視為藥物開(kāi)發(fā)的新靶點(diǎn)。本文從苗頭化合物HD1設(shè)計(jì)并合成了一類(lèi)新的基于2,4,3-三唑-1-硫酮的DCN1抑制劑，并通過(guò)大量構(gòu)效關(guān)系研究（SAR） 進(jìn)行了優(yōu)化。最終，HD2（IC50= 2.96 nM） 被鑒定一種高效且選擇性的DCN1抑制劑，具有良好的PK特性和低毒性。HD2在體外有效緩解了Ang II/TGFβ誘導(dǎo)的心臟成纖維細(xì)胞活化，被認(rèn)為是一種治療心臟纖維化和重塑的很有前景的靶向DCN1的先導(dǎo)化合物。

圖1. 上圖為小分子HD2的分子結(jié)構(gòu)以及與靶點(diǎn)DCN1的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，下圖為Octet® 檢測(cè)的HD2和靶點(diǎn)的結(jié)合解離圖（A）和靜態(tài)擬合圖（B）。

ERAP1是 “MHC-I-opathy”這一嚴(yán)重自身免疫性疾病亞類(lèi)的新興靶點(diǎn)。本文確定了一種新型的食品來(lái)源的天然產(chǎn)物抑制——劑鼠尾草酸，它對(duì)ERAP1具有高選擇性和高活性。Octet® 結(jié)果表明，鼠尾草酸能夠強(qiáng)效結(jié)合ERAP1。通過(guò)HLA-B27 介導(dǎo)的細(xì)胞建模驗(yàn)證，鼠尾草酸具有抑制ERAP1帶來(lái)的強(qiáng)直性脊柱炎相關(guān)細(xì)胞系的活性。本研究結(jié)果為針對(duì) ERAP1 的強(qiáng)效抑制劑的設(shè)計(jì)提供了見(jiàn)解。

圖2. 左邊是抑制劑的篩選過(guò)程，當(dāng)中是包括Octet® 在內(nèi)的結(jié)合能力驗(yàn)證過(guò)程，右邊是功能活性表征。

鑒于惡性雜草Leptochloa chinensis在稻田中普遍存在，針對(duì)這種雜草的新型除草劑的開(kāi)發(fā)引起了廣泛關(guān)注。本文報(bào)道了一種新型二苯醚-嘧啶化合物 DEP-5，作為稻田廣譜雜草防治的除草劑。即使在溫室條件下，DEP-5 對(duì)抗性生物型也表現(xiàn)出超過(guò) 80% 的除草活性，并發(fā)現(xiàn)乙酰羥酸合酶（AHAS）的非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，抑制常數(shù) （Ki） 為 39.4 μM。這些發(fā)現(xiàn)表明， DEP-5 具有開(kāi)發(fā)成為用于控制 L. chinensis 的除草劑的巨大潛力，并為新型 AHAS 抑制除草劑的設(shè)計(jì)激發(fā)了新的思路。

圖3. 本文的研究技術(shù)路線，右上為Octet® 檢測(cè)的DEP-5與靶點(diǎn)AHAS的結(jié)合，KD值為uM級(jí)別。

β-1,3-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（B3GAT3）在肝癌（HCC）中呈現(xiàn)過(guò)表達(dá)，與預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，是癌癥治療的有前景的靶點(diǎn)。在本研究中，通過(guò)虛擬篩選和結(jié)構(gòu)優(yōu)化，設(shè)計(jì)并合成了一系列 B3GAT3 小分子抑制劑。先導(dǎo)化合物TMLB-C16可以有效抑制肝癌細(xì)胞系MHCC-97H和HCCLM3的增殖和遷移，誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和凋亡，并表現(xiàn)出顯著的B3GAT3酶活抑制活性?；衔颰MLB-C16表現(xiàn)出良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性和較高的生物利用度，是一種有效的B3GAT3小分子抑制劑，為未來(lái)B3GAT3靶向藥物的開(kāi)發(fā)奠定了基礎(chǔ)。

圖4. 抑制劑與B3GAT3的結(jié)合。左圖為SPR結(jié)果，右圖為Octet® 結(jié)果。兩者的測(cè)的KD值均為uM級(jí)別。

-參考文獻(xiàn)-

[1] Discovery of 1,2,4-Triazole-3-thione Derivatives as Potent and Selective DCN1 Inhibitors for Pathological Cardiac Fibrosis and Remodeling | Journal of Medicinal Chemistry (acs.org)

[2] Carnosic Acid: A Novel Selective Inhibitor of ERAP1 by Direct Binding and Its Modulation of Antigen Processing and Presentation | Journal of Agricultural and Food Chemistry (acs.org)

[3] A Novel AHAS-Inhibiting Herbicide Candidate for Controlling Leptochloa chinensis: A Devastating Weedy Grass in Rice Fields | Journal of Agricultural and Food Chemistry (acs.org)

[4]Discovery of Novel 2-Oxoacetamide Derivatives as B3GAT3 Inhibitors for the Treatment of Hepatocellular Carcinoma | Journal of Medicinal Chemistry (acs.org)