前  言

TROP2屬于腫瘤相關(guān)抗原之一，在多種腫瘤中表達升高，促進腫瘤細胞生長、增殖和轉(zhuǎn)移。TROP2已經(jīng)成為近年來NEJM、腫瘤學(xué)期刊、藥物研發(fā)的多重熱點。通過PubMed檢索到477篇相關(guān)文獻，自2020年文獻數(shù)量逐步增加，2022年達81篇，涉及抗體偶聯(lián)藥物、過表達、癌癥、干細胞、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、預(yù)后標志物等。目前已有一款TROP2 ADC抗體藥物上市。7月3日第-一三共宣布其正在進行的TROP2-ADC臨床Ⅲ期獲得陽性結(jié)果。盡管TROP2機制研究已相對清楚，但在不同疾病中的干預(yù)效果研究還遠遠不足，還需要進行大量的科學(xué)研究。

01 TROP2 靶點信息

TROP2（Trophoblast Cell-surface Antigen 2），中文名為人滋養(yǎng)層細胞表面抗原2，是一種廣泛表達的糖蛋白和上皮細胞粘附分子（EpCAM）家族成員。研究表明，TROP2在人體健康組織中有不同水平的表達，在乳腺、腎臟以及胰臟的上皮組織有較高表達，并在腫瘤中表達水平顯著升高，與乳腺癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、宮頸癌等疾病的發(fā)生和發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。TROP2因在多種實體瘤中高表達而成為泛癌靶點，是抗癌藥物開發(fā)的潛力靶點之一。

TROP2為I型跨膜蛋白，由N-端胞外域、單向跨膜結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域組合而成固定于胞膜。胞內(nèi)域第303位的絲氨酸殘基，可被PKC磷酸化而激活下游信號通路。

圖1 TROP2蛋白結(jié)構(gòu)（源自參考文獻1）

02 TROP2 作用機制

TROP2是一種腫瘤相關(guān)抗原（TAA），其過表達在腫瘤生長過程中起著關(guān)鍵作用。TROP2與多種細胞信號通路有關(guān)，包括鈣離子信號通路、MAPK/ERK、PARP1、PI3K/AKT、BAX/BCL2、JAK/STAT、NF-κB等。并通過調(diào)節(jié)Bax/BCL-2、CyclinD1、CyclinE、CDK2、CDK4、p27和E-cadherin等分子的表達，而調(diào)節(jié)細胞周期進程，介導(dǎo)細胞凋亡，促進腫瘤細胞的生長、增殖、遷移。

圖2 TROP2相關(guān)信號通路（源自參考文獻1、5、7）

TROP2通過Ca²⁺信號通路，調(diào)節(jié)細胞周期。TROP2胞內(nèi)域S303發(fā)生磷酸化，PIP2進一步水解為IP3和DAG，IP3通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放Ca²⁺，刺激MAPK信號通路，促進AP-1的活化。AP-1在癌變過程起重要作用，誘導(dǎo)血管生成、促進細胞凋亡、加速細胞周期、促進細胞侵襲，并可引起EMT促進細胞增值。

TROP2促進腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移。TROP2可富集細胞膜上的RACK1，減少纖連蛋白與整合素β-1之間的結(jié)合。TROP2通過整合素β-1-RACK1-Src/FAK信號傳遞軸，降低腫瘤細胞粘附并促進轉(zhuǎn)移。

TROP2胞內(nèi)水解為ECD（胞外結(jié)構(gòu)域）和ICD（胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域）。ICD與β-catenin參與Wnt信號通路級聯(lián)反應(yīng)，促進原癌基因的轉(zhuǎn)錄及細胞增殖。

03 TROP2 靶點主要在研藥物

靶向TROP2的在研藥物種類有單抗ADC、雙抗、Fab抗體、CAR-T及CAR-NK等，其中ADC藥物藥物進展較快。藥物適應(yīng)癥有三陰性乳腺癌、尿路上皮癌、非小細胞癌和多種實體瘤。如下表整理出部分已上市及進入臨床階段的藥物。

來源：數(shù)據(jù)源自藥融云數(shù)據(jù)庫

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TROP2 抗體產(chǎn)品

1、【免疫組化】

檢測TROP2在腫瘤和正常組織中的表達，信噪比高

2、【免疫熒光】

檢測TROP2在癌細胞中的表達，定位準確

3、【流式細胞】

檢測TROP2在癌細胞中的表達

4、【WB】

檢測TROP2在癌細胞中的表達

【參考文獻】

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