寡核苷酸（oligonucleotide）治療的原理主要是干擾RNA的功能，從而影響基因表達(dá)和蛋白質(zhì)合成。以下是幾種常見(jiàn)的寡核苷酸療法：siRNA（小干擾RNA）、miRNA（微小RNA）、ASO（反義寡核苷酸）及Aptamer（適配體）。盡管寡核苷酸在治療上具有許多優(yōu)勢(shì)，例如可以針對(duì)特定基因進(jìn)行干預(yù)、調(diào)控蛋白質(zhì)表達(dá)等，但也存在一些缺點(diǎn)和挑戰(zhàn)：生物穩(wěn)定性低，在體內(nèi)容易被核酸酶降解；需要克服細(xì)胞膜的障礙及體內(nèi)輸送難題；靶向性較差；引起免疫反應(yīng)，產(chǎn)生抗體反應(yīng)；有一定的肝毒性和腎毒性。

抗體偶聯(lián)藥物（ADC）因其特異性高及細(xì)胞毒性小成為近年來(lái)的藥物寵兒。據(jù)研究，我國(guó)ADC藥物的市場(chǎng)規(guī)模在2024年有望達(dá)到74億元，2030年預(yù)計(jì)市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到292億元。萬(wàn)物皆可聯(lián)，除ADC外的XDC藥物，還有多肽偶聯(lián)藥物（PDC）、放射性核素偶聯(lián)藥物（RDC）、小分子偶聯(lián)藥物（SMDC）、抗體免疫刺激偶聯(lián)藥物（ISAC）、抗體片段偶聯(lián)藥物（FDC）等，由此開(kāi)啟XDC藥物新紀(jì)元。

抗體-寡核苷酸偶聯(lián)物（AOC）有望解決該難題，以抗體作為遞送介質(zhì)，克服寡核苷酸藥物遞送系統(tǒng)（主要是LNP和GalNAc）只能肝臟靶向增強(qiáng)靶向性的缺點(diǎn)，同時(shí)降低細(xì)胞毒性，為寡核苷酸療法開(kāi)辟新策略。

抗體-寡核酸藥物（Antibody-Oligonucleotide Conjugates, AOCs）在藥物研發(fā)領(lǐng)域具有巨大的潛力，其未來(lái)趨勢(shì)包括但不限于以下幾個(gè)方面：

1. 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)應(yīng)用： AOCs 可以針對(duì)特定的疾病生物標(biāo)志物或靶點(diǎn)進(jìn)行精準(zhǔn)治療，為個(gè)性化醫(yī)療和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)提供了新的手段。

2. 腫瘤治療：AOCs 在腫瘤治療領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景，可以利用抗體的靶向性將寡核酸藥物運(yùn)送到腫瘤細(xì)胞內(nèi)部，從而提高治療效果并降低毒副作用。

3. 克服多藥耐藥性：AOCs 可以通過(guò)靶向耐藥性基因或信號(hào)通路來(lái)克服腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性，為臨床治療帶來(lái)新的突破。

4. 神經(jīng)退行性疾病治療：AOCs 可能在治療神經(jīng)退行性疾病方面發(fā)揮重要作用，例如通過(guò)靶向治療與神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的分子靶點(diǎn)來(lái)延緩疾病進(jìn)展。

5. 傳遞RNA干擾劑：AOCs 可以作為傳遞RNA干擾劑的載體，靶向調(diào)節(jié)基因表達(dá)，為基因治療和遺傳性疾病治療提供新的思路。

6. 治療炎癥和自身免疫性疾病：AOCs 可能用于治療炎癥和自身免疫性疾病，通過(guò)靶向調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)過(guò)程來(lái)實(shí)現(xiàn)治療效果。

ADC 中藥物連接體的共軛完-全采用直接共軛法。而寡核苷酸則比一般的小分子化合物有更多的連接方法。圖 2 展示了制備 AOC 的四種一般方法。這些方法包括離子相互作用（圖 2A）、親和結(jié)合（圖 2B）、直接共軛（圖2C）和利用雙鏈作為共軛分子（圖 2D）。

圖 2 制備 AOC 的四種方法

2021年11月， AOC先-驅(qū)Avidity Biosciences的抗體寡核苷酸偶聯(lián)物AOC1001的I期臨床試驗(yàn)完成首-例患者給藥，標(biāo)志著全-球-首-款A(yù)OC藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)，Avidity目前研發(fā)管線如圖3。2023年底，BMS與Avidity達(dá)成全-球許可和研究合作協(xié)議，利用Avidity的平臺(tái)技術(shù)，專注多達(dá)5個(gè)心血管抗體-寡核苷酸偶聯(lián)(AOC)藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)、開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。Avidity將獲得1億美元預(yù)付款，其中含6000萬(wàn)美元現(xiàn)金支付，及按每股7.88美元購(gòu)買(mǎi)約4000萬(wàn)美元的Avidity普通股，此外，還有高達(dá)13.5億美元的研發(fā)里程碑，和高達(dá)8.25億美元的商業(yè)里程碑付款等等，BMS潛在累計(jì)付款23億美元（約合人民幣160億元）。與“魔法子-彈”ADC一個(gè)字母之差的AOC，眨眼間身價(jià)暴漲。

此后，國(guó)外Tallac Therapeutics、 Dyne Therapeutics、Denali Therapeutics等也在探索AOC技術(shù)的不同應(yīng)用，這些疾病包括肌肉疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾病和癌癥，有些AOC項(xiàng)目已經(jīng)進(jìn)入臨床。迦進(jìn)生物成為首-批布局AOC項(xiàng)目的國(guó)內(nèi)公司。

綜上所述，抗體-寡核酸藥物具有廣闊的應(yīng)用前景，未來(lái)趨勢(shì)包括在腫瘤治療、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)、神經(jīng)退行性疾病治療等領(lǐng)域發(fā)揮重要作用，并為個(gè)性化醫(yī)療和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)帶來(lái)新的機(jī)遇。抗體-寡核酸藥物在未來(lái)發(fā)展中仍面臨諸多挑戰(zhàn)，需要在藥物交付系統(tǒng)優(yōu)化、免疫原性和毒性反應(yīng)管理、耐藥性問(wèn)題、生產(chǎn)成本和復(fù)雜性、以及臨床試驗(yàn)驗(yàn)證和監(jiān)管審批等方面持續(xù)努力和突破，以推動(dòng)其在臨床應(yīng)用中取得更大的成功。

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