H&D丨了解維立西呱雜質(zhì)

維立西呱（英文名：Vericiguat）商品名為唯可同，是是一種新型的口服、可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶(sGC)激動(dòng)劑，用于惡性慢性心力衰竭和左心室射血分?jǐn)?shù)降低（HFrHF）患者的治療，能夠降低患者因心血管死亡和心衰再次住院的風(fēng)險(xiǎn)。

維立西呱通過(guò)直接刺激sGC，并穩(wěn)定一氧化氮（NO）與sGC的結(jié)合，從而增強(qiáng)L-ARG-NO-sGC-cGMP信號(hào)通路，提高細(xì)胞內(nèi)cGMP水平，松弛平滑肌，進(jìn)而減輕心臟負(fù)擔(dān)，減緩心力衰竭的發(fā)展。

維立西呱歷史

心力衰竭是一種復(fù)雜的臨床綜合征，其特征是心臟無(wú)法泵出足夠的血液以滿(mǎn)足身體需求。長(zhǎng)期以來(lái)，科學(xué)家們一直在尋找新的治療策略來(lái)改善心衰患者的癥狀、生活質(zhì)量和生存期。

在對(duì)心力衰竭治療新途徑的探索中，可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（sGC）刺激劑成為了一個(gè)有潛力的研究方向。為了尋找可以靶向可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（sGC）的藥物，1994年，拜耳醫(yī)藥公司開(kāi)始進(jìn)行相關(guān)研究。

經(jīng)過(guò)多年的研發(fā)，從化合物YC-1到riociguat，最終在2009年成功研發(fā)出刺激效果佳、半衰期長(zhǎng)的維立西呱（vericiguat）。自2013年對(duì)維立西呱展開(kāi)臨床試驗(yàn)起，一直到2016年的三期臨床試驗(yàn)，已證明維立西呱能顯著降低患者心血管原因死亡或首-次HF住院的發(fā)生率。

2021年1月，維立西呱片獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的批準(zhǔn)上市。2022年5月，維立西呱在中國(guó)上市，用于發(fā)生失代償事件的心衰患者。

維立西呱合成路線

根據(jù)拜耳公司在W02011/147809、W02013/076168等專(zhuān)-利文獻(xiàn)中的報(bào)道，目前維立西呱的合成路線主要是通過(guò)不同的方式構(gòu)建中間體3，然后與氯甲酸甲脂反應(yīng)得到維立西呱粗品，再與DMSO形成溶劑合物，最后打漿去除DMSO得到維立西呱成品。

這里為大家列舉一種文獻(xiàn)中報(bào)道的合成維立西呱中間體，再與氯甲酸甲脂發(fā)生反應(yīng)得到目標(biāo)化合物維立西呱的合成路線。

維立西呱的研究距離完-全成熟的階段依舊存在一定的距離，更好，更完善的合成工藝方法依舊需要不斷研究與開(kāi)發(fā)。恒豐萬(wàn)達(dá)提供與維立西呱合成有關(guān)的中間體相關(guān)服務(wù)。

維立西呱雜質(zhì)

盡管維立西呱在治療慢性穩(wěn)定性心衰中有卓-越的效果，但依舊存在一些潛在的副作用的。在開(kāi)始治療或劑量增加時(shí)，維立西呱可能導(dǎo)致血壓下降。其次，維立西呱也可能會(huì)對(duì)引起血紅蛋白下降、引發(fā)腎功能下降、導(dǎo)致惡-心、嘔吐等癥狀。

事關(guān)心力衰竭的治療，我們不能忽視為維立西呱的副作用，對(duì)維立西呱藥品的純度應(yīng)更加嚴(yán)格，否則會(huì)產(chǎn)生無(wú)法控制的副作用和危害性。在維立西呱藥品檢測(cè)中，維立西呱雜質(zhì)是不-可-或-缺的必-備品。

恒豐萬(wàn)達(dá)作為一家擁有自主藥物雜質(zhì)對(duì)照品品牌的公司，提供小分子化合物合成定制及制備分離等服務(wù)，產(chǎn)品包括藥物標(biāo)準(zhǔn)品、藥物雜質(zhì)對(duì)照品、特色中間體、分析檢測(cè)以及化合物定制合成服務(wù)。匯集超數(shù)萬(wàn)種雜質(zhì)對(duì)照品和標(biāo)準(zhǔn)品，已完成數(shù)百種特色中間體定制合成。種類(lèi)齊全，涵蓋98%以上前沿仿制藥項(xiàng)目。

公司常規(guī)配置COA，HPLC， H-NMR，MS滿(mǎn)足基本需求。企業(yè)根據(jù)自身需求，可另外檢測(cè)C-NMR、TGA、QNMR、IR、UV、二維譜等。適用于藥物的分析與質(zhì)量控制。

參考文獻(xiàn)：

FOLLMAN M, ACKERSTAFF J, REDLICH G, et al. Disco-very of the soluble guanylate cyclase stimulator veniciguat( BAY 1021 189 ) for the treatment of chronic heart failure[J] .J Med Chem ,2017 ,60( 12) :5146 -5161.