01

質(zhì)量管理的基本概念

WHO的GMP認(rèn)為藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理系指一個(gè)組織在貫徹執(zhí)行質(zhì)量方針中的管理職能（或稱管理功能方式）。質(zhì)量管理的兩大要素是指：

1、適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量系統(tǒng)或基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)，包括組織機(jī)構(gòu)、方法、程序和資源。

2、質(zhì)量保證活動(dòng)，即確保產(chǎn)品（或工作）達(dá)到預(yù)計(jì)質(zhì)量要求所需的一系列活動(dòng)總和。

在WHO的GMP及歐盟的GMP中第一單的內(nèi)容皆為“質(zhì)量管理”，主要是闡述質(zhì)量保證（QA）、GMP和質(zhì)量控制（QC）三者的關(guān)系及含義。

質(zhì)量保證（QA）：是指確保產(chǎn)品符合預(yù)定質(zhì)量要求而作出的所有有組織、有計(jì)劃活動(dòng)的總和。質(zhì)量保證是個(gè)有廣泛含義的概念，包含了GMP及其之外的因素組成。

GMP：是質(zhì)量保證的一部分，旨在確保企業(yè)的生產(chǎn)和控制活動(dòng)能始終如一地獲得符合產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品。GMP主要涉及藥品生產(chǎn)和質(zhì)量控制兩方面內(nèi)容。

質(zhì)量控制（QC）：質(zhì)量控制是GMP的一部分，質(zhì)量控制的目的是確保進(jìn)行所有必要的檢驗(yàn)，所有物料或產(chǎn)品質(zhì)量只有確認(rèn)符合要求后方可使用或投入市場(chǎng)。

一般來(lái)說QA涵蓋了GMP及QC，QC則是GMP的組成部分。

02

制藥企業(yè)的組織機(jī)構(gòu)

藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立生產(chǎn)和質(zhì)量管理機(jī)構(gòu)。各級(jí)機(jī)構(gòu)和人員職責(zé)應(yīng)明確，并配備一定數(shù)量的與藥品生產(chǎn)相適應(yīng)的具有專業(yè)知識(shí)、生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)及組織能力的管理人員和技術(shù)人員。

藥品生產(chǎn)企業(yè)組織機(jī)構(gòu)的特點(diǎn)：

1、質(zhì)量管理部門獨(dú)立于生產(chǎn)及其它部門，置于一位具有資格和經(jīng)驗(yàn)人員領(lǐng)導(dǎo)之下，對(duì)生產(chǎn)部門有一定的制約作用，而不是受生產(chǎn)部門支配。

2、質(zhì)量管理部門職能得到了強(qiáng)化一般對(duì)傳統(tǒng)組織機(jī)構(gòu)中的技術(shù)部門職能進(jìn)行分解，將其大部分職能設(shè)置在質(zhì)量管理部門，使質(zhì)量管理不在局限于化驗(yàn)室的操作，而是涉及產(chǎn)品質(zhì)量的所有決定。

3、凡屬于工程的設(shè)備、設(shè)施及動(dòng)力所有問題都?xì)w屬于工程部管理，工程部負(fù)責(zé)設(shè)備、設(shè)施的采購(gòu)、維修、保養(yǎng)。

4、在組織機(jī)構(gòu)中職責(zé)分工明確，每個(gè)崗位都有自己的崗位職責(zé)，一般實(shí)行一長(zhǎng)負(fù)責(zé)制，如需設(shè)副職也不超過一人，避免出現(xiàn)問題推諉扯皮。

03

質(zhì)量管理部門的主要職責(zé)

藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理部門應(yīng)負(fù)責(zé)藥品生產(chǎn)全過程的質(zhì)量管理和檢驗(yàn)，受企業(yè)負(fù)責(zé)人直接領(lǐng)導(dǎo)。質(zhì)量管理部門應(yīng)配備一定數(shù)量的質(zhì)量管理和檢驗(yàn)人員，并有與藥品生產(chǎn)規(guī)模、品種、檢驗(yàn)要求相適應(yīng)的場(chǎng)所、儀器、設(shè)備。質(zhì)量管理部門的主要職責(zé)為：

1、制定和修訂物料、中間產(chǎn)品和成品的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)操作規(guī)程，制定取樣和留樣制度；

2、制定檢驗(yàn)用設(shè)備、儀器、試劑、試液、標(biāo)準(zhǔn)品（或?qū)φ掌罚⒌味ㄒ?、培養(yǎng)基、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物等管理辦法；

3、決定物料和中間產(chǎn)品的使用；

4、審核成品發(fā)放前批生產(chǎn)記錄，決定成品發(fā)放；

5、審核不合格品處理程序；

6、對(duì)物料、中間產(chǎn)品和成品進(jìn)行取樣、檢驗(yàn)、留樣，并出具檢驗(yàn)報(bào)告；

7、監(jiān)測(cè)潔凈室（區(qū)）的塵粒數(shù)和微生物數(shù)；

8、評(píng)價(jià)原料、中間產(chǎn)品及成品的質(zhì)量穩(wěn)定性，為確定物料貯存期、藥品有效期提供數(shù)據(jù)；

9、制定質(zhì)量管理和檢驗(yàn)人員的職責(zé)。

04

質(zhì)檢系統(tǒng)的設(shè)施及要求

質(zhì)量管理部門根據(jù)需要設(shè)置的檢驗(yàn)、中藥標(biāo)本、留樣觀察室以及其它各類實(shí)驗(yàn)室應(yīng)與藥品生產(chǎn)區(qū)分開。生物檢定、微生物限度規(guī)定和放射性同位素檢定要分室進(jìn)行。對(duì)有特殊要求的儀器儀表，應(yīng)安放在專門的儀器室內(nèi)，并有防止靜電、震動(dòng)、潮濕或其它外界因素影響的設(shè)施。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物房應(yīng)與其它區(qū)域嚴(yán)格分開，其設(shè)計(jì)建造應(yīng)符合國(guó)家有關(guān)規(guī)定。

1、理化實(shí)驗(yàn)室；

2、標(biāo)準(zhǔn)溶液配制及貯存；

3、普通儀器室；

4、精密儀器室；

5、天平室；

6、高溫實(shí)驗(yàn)室；

7、留樣觀察室；

8、中藥標(biāo)本室；

9、化學(xué)試劑庫(kù)（含柜）；

10、無(wú)菌室、微生物限度檢驗(yàn)室。

05

批記錄審核及成品放行

藥品放行前應(yīng)由質(zhì)量管理部門對(duì)有關(guān)記錄進(jìn)行審核，審核內(nèi)容包括：配料、稱量過程中的復(fù)核情況，各生產(chǎn)工序檢查記錄；清場(chǎng)記錄；中間產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果；偏差處理；成品檢驗(yàn)結(jié)果等。符合要求并有審核人員簽字后方可放行。批記錄審核的先決條件是所有與本批產(chǎn)品相關(guān)的記錄是否齊全，審核人員必須按批記錄清單逐一檢查，資料不全時(shí)，退回有關(guān)部門補(bǔ)充資料。記錄齊全時(shí)，則應(yīng)檢查：

1、 所有生產(chǎn)和檢驗(yàn)記錄的標(biāo)識(shí)（品名、批號(hào)、代號(hào)）是否一致；

2、 原輔料、包裝材料的代號(hào)、批號(hào)及配料量與配料要求是否一致；

3、 生產(chǎn)過程是否遵循現(xiàn)行工藝規(guī)程和崗位SOP要求；

4、是否執(zhí)行了相應(yīng)在清潔和清洗操作；

5、生產(chǎn)記錄是否齊全并經(jīng)有關(guān)人員簽字；

6、批產(chǎn)量是否進(jìn)行物料平衡計(jì)算并在規(guī)定的限度內(nèi)；

7、原輔材料中間產(chǎn)品、成品檢驗(yàn)結(jié)果是否符合產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。

8、生產(chǎn)過程偏差是否記錄并經(jīng)過調(diào)查核實(shí)；

9生產(chǎn)環(huán)境是否符合規(guī)定（對(duì)無(wú)菌產(chǎn)品尤為重要）。

根據(jù)各項(xiàng)檢查情況，決定產(chǎn)品是否放行。對(duì)于偏差較小，各種條件和參數(shù)都在受控限度內(nèi)的產(chǎn)品判斷為合格，予以放行；對(duì)于存在嚴(yán)重偏差，可能會(huì)影響產(chǎn)品判斷為不合格，并對(duì)產(chǎn)生的原因進(jìn)行調(diào)查，提出處理意見；對(duì)于不能馬上判斷合格或不合格的產(chǎn)品，應(yīng)根據(jù)具體情況進(jìn)行必要的試驗(yàn)或補(bǔ)充必要的材料，然后做出處理意見。

對(duì)于批記錄審核合格的產(chǎn)品，要經(jīng)授權(quán)人簽署成品放行單或產(chǎn)品合格證。

06

不合格品處理程序

在藥品生產(chǎn)過程中，不合格品主要包括：

1、物料在倉(cāng)儲(chǔ)接收過程中確認(rèn)為不合格

2、物料抽樣檢驗(yàn)結(jié)果不合格；

3、物料使用過程剔除部分；

4、不合格的中間產(chǎn)品；

5、滅菌、燈檢、包裝過程發(fā)現(xiàn)的不合格產(chǎn)品

6、成品檢驗(yàn)結(jié)果不合格；

7、庫(kù)存不合格（如包裝破損、變質(zhì)、超過使用期限等）。

物料在接收過程中，通過外觀檢查發(fā)現(xiàn)的不合格品，如外包裝破損、吸濕、變質(zhì)、包裝材料尺寸規(guī)格、材質(zhì)、印刷質(zhì)量不符合標(biāo)準(zhǔn)等，一般由倉(cāng)庫(kù)填寫不合格品處理單，說明原因，報(bào)質(zhì)量部門審核批準(zhǔn)，做退貨處理。但對(duì)已印刷好的包裝材料，應(yīng)通知供應(yīng)商確認(rèn)后，原則上就地銷毀，以免流失。

檢驗(yàn)不合格的物料，一般按不合格品處理。但特殊情況可以限制性使用，如無(wú)菌原料藥僅是菌檢項(xiàng)目不合格可做口服原料藥使用，物料限制性使用必須履行嚴(yán)格的審批手續(xù)，經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)，并有相應(yīng)記錄。

生產(chǎn)過程中不合格中間產(chǎn)品，由車間會(huì)同有關(guān)人員調(diào)查原因提出處理措施，報(bào)質(zhì)量管理部門審核批準(zhǔn)。在確認(rèn)不影響最終產(chǎn)品質(zhì)量的情況下可以進(jìn)行返工或者回收處理，如確認(rèn)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量，則應(yīng)報(bào)廢或銷毀。

成品檢驗(yàn)結(jié)果不合格，應(yīng)由質(zhì)量管理部門會(huì)同生產(chǎn)部門對(duì)生產(chǎn)過程進(jìn)行追蹤調(diào)查，查明原因，由質(zhì)量管理部門提出處理意見，確認(rèn)重新加工可以達(dá)到產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可以返工處理，否則應(yīng)在質(zhì)量管理部門的監(jiān)督下進(jìn)行銷毀。

07

用戶投訴與不良反應(yīng)報(bào)告制度

企業(yè)應(yīng)建立藥品不良反應(yīng)監(jiān)察報(bào)告制度，專門機(jī)構(gòu)或人員負(fù)責(zé)管理。對(duì)用戶的藥品質(zhì)量投訴和藥品不良反應(yīng)應(yīng)詳細(xì)記錄和調(diào)查處理。對(duì)藥品不良反應(yīng)及藥品出現(xiàn)重大質(zhì)量問題應(yīng)及時(shí)向當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門報(bào)告。

1、用戶投訴

用戶投訴一般分產(chǎn)品質(zhì)量訴和藥品不良反應(yīng)投訴。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)專門機(jī)構(gòu)（一般為質(zhì)量管理部門）或?qū)Ｈ素?fù)責(zé)處理用戶投訴，并建立用戶投訴處理程序，做好投訴記錄。

投訴記錄主要包括：投訴日期、投訴人名稱、地址、投訴內(nèi)容（藥品名稱、批號(hào)、數(shù)量、出現(xiàn)的反應(yīng)現(xiàn)象）、處理結(jié)果、回復(fù)日期、結(jié)案日期等。投訴記錄應(yīng)編號(hào)歸檔保存。

對(duì)用戶投訴應(yīng)認(rèn)真對(duì)待，從各個(gè)渠道轉(zhuǎn)過來(lái)的用戶投訴應(yīng)統(tǒng)一交到主管人員手中，做好投訴記錄，對(duì)投訴的內(nèi)容要進(jìn)行調(diào)查、分析、根據(jù)不同投訴內(nèi)容采取不同的處理措施。對(duì)于存在嚴(yán)重產(chǎn)品質(zhì)量問題或發(fā)生嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，應(yīng)按藥品退貨和收回程序緊急收回，并及時(shí)向當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門報(bào)告。

2、藥品不良反應(yīng)報(bào)告制度

藥品不良反應(yīng)定義：主要指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。國(guó)家對(duì)藥品不良反應(yīng)實(shí)行逐級(jí)、定期報(bào)告制度，嚴(yán)重或罕見的藥品不良反應(yīng)須隨時(shí)報(bào)告，必要時(shí)可以越級(jí)報(bào)告。藥品不良反應(yīng)報(bào)告范圍：

①上市五年以內(nèi)的藥品和列為國(guó)家重點(diǎn)監(jiān)測(cè)的藥品，報(bào)告該藥品引起的所有可疑不良反應(yīng)。

②上市五年以上的藥品，主要報(bào)告該藥品引起的嚴(yán)重、罕見或新的不良反應(yīng)。

③藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按季度向所在地省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)專業(yè)機(jī)構(gòu)集中報(bào)告對(duì)其中嚴(yán)重、罕見或新的藥品不良反應(yīng)的病例，須用有效方式快速報(bào)告，最遲不超過15個(gè)工作日。

08

物料平衡

規(guī)范定義：產(chǎn)品或物料的理論產(chǎn)量或理論用量與實(shí)際產(chǎn)量或用量之間的比較，并適當(dāng)考慮可允許的正常偏差。

物料平衡產(chǎn)品收率（合格率）計(jì)算有什么不同：

在藥品生產(chǎn)過程中，產(chǎn)品（或中間產(chǎn)品）的合格產(chǎn)出數(shù)量與投入數(shù)量的比值稱為收率（合格率）。

物料平衡是指生產(chǎn)過程中所有產(chǎn)出可見產(chǎn)品（或中間產(chǎn)品）及其它形式產(chǎn)出數(shù)量與初始物料投入數(shù)量的比值。

為什么要進(jìn)行物料平衡計(jì)算：

收率（合格率）計(jì)算是為進(jìn)行產(chǎn)品成本控制，提高產(chǎn)品產(chǎn)量，而物料平衡計(jì)算的主要目的則為了控制物料的誤用或非正常流失，是避免差錯(cuò)的一項(xiàng)重要手段

一般說不同批次收率結(jié)果可能會(huì)有一定差異，而物料平衡的結(jié)果應(yīng)該是比較穩(wěn)定的。所以，藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)每批產(chǎn)品都應(yīng)按產(chǎn)量和數(shù)量的物料平衡進(jìn)行檢查，如有顯著差異，必須查明原因，在得出合理解釋、確認(rèn)無(wú)潛在質(zhì)量事故后，方可按正常產(chǎn)品處理。

來(lái)源:GMP行業(yè)藥文

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