生物制藥走過了一個(gè)完整的行業(yè)周期，也催生了一批腳踏實(shí)地的踐行者。梅特勒托利多作為通用設(shè)備解決方案提供者，見證了一個(gè)時(shí)代的理念轉(zhuǎn)變，尤其是關(guān)乎工藝開發(fā)的理念、質(zhì)量控制的水平、與生產(chǎn)過程的把控。

我們期待這種進(jìn)步，也希望將這些進(jìn)步同大家分享。

在線工藝參數(shù)監(jiān)測(cè)

提到在線工藝參數(shù)，大多數(shù)情況下我們會(huì)認(rèn)為是pH、溶解氧、溫度等。

但如今，許多企業(yè)也力求在工藝開發(fā)階段能更直接，更實(shí)時(shí)，更去人工化的方式來實(shí)現(xiàn)對(duì)工藝開發(fā)過程的把控，以拉曼光譜、in-line或流通池紫外光譜檢測(cè)方案為代表的解決方案便是其中最典型的應(yīng)用。

頭部的大分子企業(yè)為了掌握更高效的連續(xù)生產(chǎn)技術(shù)，陸續(xù)開始嘗試依托拉曼光譜搭建實(shí)時(shí)在線的多參數(shù)監(jiān)控發(fā)酵平臺(tái)。復(fù)雜的培養(yǎng)體系和較長(zhǎng)的培養(yǎng)周期讓拉曼光譜的應(yīng)用門檻遠(yuǎn)超其他設(shè)備。

拉曼光譜的部署是一個(gè)長(zhǎng)周期挑戰(zhàn)，良好的多變量模型支持和持續(xù)的服務(wù)與實(shí)驗(yàn)跟進(jìn)是成功的基石，這并非是一個(gè)單純的產(chǎn)品依賴型解決方案，梅特勒托利多清晰認(rèn)識(shí)到了這一點(diǎn)，并為每個(gè)項(xiàng)目提供了長(zhǎng)期的跟進(jìn)服務(wù)和建模支持。

在基于動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)的大分子企業(yè)穩(wěn)步前行時(shí)。一些以飼料酶、診斷試劑原料，發(fā)酵氨基酸為核心產(chǎn)品的企業(yè)彎道超車，幾乎完整地實(shí)現(xiàn)了拉曼光譜的反饋補(bǔ)料體系，并實(shí)現(xiàn)了替代人工的生產(chǎn)過程監(jiān)控，實(shí)現(xiàn)了技術(shù)投入與產(chǎn)出的轉(zhuǎn)換。

這是市場(chǎng)和產(chǎn)能要求等諸多因素共同促成的結(jié)果。

連續(xù)流工藝的理念已經(jīng)提出了很多年，如今的興起并不令人意外。

令人意外的是紫外光譜。

作為一項(xiàng)基礎(chǔ)設(shè)備，藥企對(duì)紫外的需求大多集中于早期研發(fā)對(duì)超微量紫外的應(yīng)用，以及QC端對(duì)來料的藥典方法檢定或發(fā)酵工藝中蛋白濃度的檢測(cè)。

出于良好的工藝探索考量，梅特勒托利多在早期就推出了光纖探頭和流通池兩種方案，以支持各類連續(xù)的檢測(cè)場(chǎng)景。

生物制藥上游工藝在發(fā)酵結(jié)束后通常會(huì)進(jìn)行絮凝沉淀和深層過濾，評(píng)價(jià)深層過濾膜的載量往往會(huì)監(jiān)控膜壓差(Δpsi)、過濾時(shí)間(s)、過濾體積(mL)、過濾后濁度(NTU)，并通過這些參數(shù)確認(rèn)深層過濾膜包的生物載量，以便于指導(dǎo)下一步工藝放大實(shí)驗(yàn)和料液收獲。在與企業(yè)的深度對(duì)話和合作中，我們成功開發(fā)了基于流通池的在線濁度解決方案以節(jié)約人工，并幫助企業(yè)獲得更直接的連續(xù)數(shù)據(jù)而非離線取樣的數(shù)據(jù)。

同樣的配置也適用于簡(jiǎn)易層析的流出端蛋白濃度連續(xù)監(jiān)測(cè)，我們甚至見到有做早期蛋白篩選的企業(yè)利用梅特勒托利多的八聯(lián)池紫外模塊實(shí)現(xiàn)8通道的簡(jiǎn)易層析控制。同時(shí)我們也推出了與SOTEX聯(lián)用的在線紫外藥物溶出應(yīng)用方案。

紫外的在線方案使得很多常規(guī)的連續(xù)取樣檢測(cè)實(shí)驗(yàn)變得更簡(jiǎn)單。這套方案的流程可編程化，數(shù)據(jù)實(shí)時(shí)可視化，靈活助力研發(fā)和工藝開發(fā)進(jìn)程，并適應(yīng)多樣化的檢測(cè)場(chǎng)景，即插即用的設(shè)計(jì)能夠讓主機(jī)在卸除流通池后依然作為常規(guī)紫外完成相應(yīng)的檢測(cè)工作。

為了更進(jìn)一步輔助實(shí)驗(yàn)室連續(xù)監(jiān)測(cè)，我們還設(shè)計(jì)了一套簡(jiǎn)易實(shí)驗(yàn)室pH/電導(dǎo)連續(xù)監(jiān)測(cè)方案，以輔助特定場(chǎng)景下液流的連續(xù)pH/電導(dǎo)率測(cè)定，如切向流過濾的透過端電導(dǎo)連續(xù)檢測(cè)，或是對(duì)出水口一個(gè)時(shí)間段內(nèi)的水質(zhì)連續(xù)監(jiān)測(cè)。動(dòng)態(tài)圖像化的結(jié)果顯示讓實(shí)驗(yàn)結(jié)果呈現(xiàn)更直觀，其即插即用的設(shè)計(jì)同樣可以讓pH/電導(dǎo)率儀在非連續(xù)檢測(cè)狀態(tài)下執(zhí)行其常規(guī)功能。

近線監(jiān)測(cè)方案

基于場(chǎng)景和物料的通用設(shè)備特色應(yīng)用

我們接到許多未曾面對(duì)過的問題，并嘗試調(diào)用資源以給出相應(yīng)的答案。比如：天平是否可以在有氣流的環(huán)境中穩(wěn)定稱量，移液器該如何拆卸維護(hù)并高壓蒸汽滅菌等。有些可以依靠答案來解決，有些則需要靠特殊的解決方案。

有企業(yè)提出希望能將病毒滅活工藝條件摸索的實(shí)驗(yàn)用自動(dòng)化的方式實(shí)現(xiàn)。

病毒滅活理論上需要將pH降低后孵育一定時(shí)間，再調(diào)回至近中性終止滅活。由于不同的原液屬性不同，每一種原液和工藝都應(yīng)當(dāng)進(jìn)行相應(yīng)的病毒滅活工藝開發(fā)實(shí)驗(yàn)。

理論上這是個(gè)簡(jiǎn)單的平行梯度實(shí)驗(yàn)，于是我們推出了基于電位滴定儀的自動(dòng)化病毒滅活工藝開發(fā)解決方案。依托雙滴定模塊實(shí)現(xiàn)酸堿調(diào)節(jié)一機(jī)執(zhí)行，利用自動(dòng)進(jìn)樣器實(shí)現(xiàn)樣品批處理，利用軟件編程實(shí)驗(yàn)流程，并通過在自動(dòng)進(jìn)樣器上放置不同的清洗液實(shí)現(xiàn)多步驟清洗。

事實(shí)證明該解決方案有效解決了繁瑣的實(shí)驗(yàn)組設(shè)置，其最大的價(jià)值不單在自動(dòng)化或半自動(dòng)化流程上，更是利用器械的高度一致性來規(guī)避因人帶來的誤差。尤其是人和人，批次與批次之間的pH調(diào)節(jié)操作的偏差。

結(jié)語(yǔ)

行業(yè)在進(jìn)步，工藝在發(fā)展，作為通用設(shè)備解決方案提供者，梅特勒托利多也在積極實(shí)施解決方案的轉(zhuǎn)向與升級(jí)。從法規(guī)遵從到符合場(chǎng)景的解決方案，再到豐富的自動(dòng)化方案提供，梅特勒托利多始終致力于持續(xù)改進(jìn)，在見證行業(yè)發(fā)展的過程中與客戶共同成長(zhǎng)。