-哺乳動物的大腦極易遭受缺氧影響-

大腦對缺氧敏感的機制尚不全部清楚。H2S是一種抑制線粒體呼吸的氣體，缺氧可以誘導H2S的積累。Eizo Marutani等人研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠、大鼠和自然耐缺氧的地松鼠中，大腦對缺氧的的敏感性與SQOR的水平及分解硫化物的能力成反比。

硫醌氧化還原酶（sulfide: quinone oxidoreductase , SQOR）是一種谷胱甘肽還原酶家族的膜結合黃素蛋白，為硫化物氧化解毒的一種關鍵酶。沉默的SQOR增加了大腦對缺氧的敏感性，而神經(jīng)元特異性的SQOR表達則阻止了缺氧誘導的硫化物積累、生物能量衰竭和缺血性腦損傷。降低線粒體中SQOR的表達，不僅增加了大腦對缺氧的敏感性，也增加了心臟和肝臟對缺氧的敏感性。硫化物的藥理清除維持了缺氧神經(jīng)元的線粒體呼吸，并使小鼠能夠抵抗缺氧。

相關研究于2021年5月發(fā)表在Nature子刊Nature communications上，題為《Sulfide catabolism ameliorates hypoxic brain injury》，該研究由美國馬薩諸塞州總醫(yī)院以及哈佛醫(yī)學院共同完成。

該研究團隊一開始的研究方向并不是尋找可以治療腦卒中的靶點，他們的研究方向是「人體冬眠」，就像以往科幻電影里的那種，得了某種不治之癥，然后進行冷凍或者其他技術的冬眠，等待科技進步以后，再次復蘇。

一開始，他們是要尋找可以對小鼠進行催眠的物質(zhì)，鎖定在了H2S。期初，吸入H2S的小鼠進入了一種「冬眠」狀態(tài)，體溫下降，無法動彈。但是，令人驚訝的是，小鼠很快就對吸入H2S的影響產(chǎn)生了耐受性。到了第五天，他們行動正常，不再受到H2S的影響。更有趣的現(xiàn)象是，研究團隊發(fā)現(xiàn)，對H2S耐受的小鼠，對缺氧也能非常好的耐受。因而研究團隊提出了SQOR基因在耐缺氧中起發(fā)揮重要作用的假設。

研究團隊用RNA沉默SQOR，發(fā)現(xiàn)可增加大腦對缺氧的敏感性，而神經(jīng)元特異性SQOR的表達可阻止缺氧誘導的硫化物積聚、生物能衰竭和缺血性腦損傷。

降低線粒體的SQOR基因的表達，不只是大腦，而且心臟、肝臟對缺氧的敏感性都增加了。

通過藥物清除硫化物，可維持缺氧神經(jīng)元的線粒體呼吸過程，使小鼠耐受缺氧。該研究闡明了硫化物分解代謝在缺氧時能量平衡中的關鍵作用，并確定了缺血性腦損傷的治療靶點。

在自然界中很多強有力的證據(jù)可以證明該研究的結論。例如，已知雌性哺乳動物比雄性哺乳動物更能抵抗缺氧，而前者的SQOR水平更高。當女性的SQOR水平被人為降低時，她們就更容易缺氧(雌激素可能是觀察到的SQOR增加的原因），例如更年期。此外，一些冬眠動物，如地松鼠，對缺氧有很強的耐受性，這使得它們能夠在冬季身體新陳代謝減緩的情況下生存下來。一只地松鼠的大腦比同樣大小的老鼠的SQOR高出100倍。

該研究的主要研究者說：“人腦的SQOR水平非常低，這意味著即使是少量的H2S積累，就可以影響神經(jīng)元的健康。我們希望有一天我們研發(fā)出像SQOR一樣有效的藥物，這些藥物可以用來治療缺血性中風，以及心臟驟停引起的缺氧。

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