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修飾蛋白藥物是將能夠發(fā)揮藥效的蛋白質(zhì)與其他蛋白分子或化合物相結(jié)合，來(lái)提高藥物代謝動(dòng)力和親和力，或減緩其在體內(nèi)的分解，改善代謝半衰期。已經(jīng)有許多修飾蛋白藥物產(chǎn)品獲批。主要修飾方法有：聚乙二醇（PEG）化、抗體Fc區(qū)的融合、白蛋白融合、糖基化、脂質(zhì)載體等。在這些修飾蛋白藥物的生產(chǎn)中，除了蛋白質(zhì)原料的純化工藝以外，為了有效分離并去除在修飾工藝中產(chǎn)生的工藝相關(guān)雜質(zhì)以及產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)等物，會(huì)使用到各種色譜層析模式。
已獲批的修飾蛋白藥物的純化工藝以及適用的TOYOPEARL®和TSKgel®層析填料、羥基磷灰石填料如下表所示。這些純化工藝案例對(duì)今后研發(fā)生物類(lèi)似藥、探討其純化工藝會(huì)有所幫助。
● 主要參考文獻(xiàn)及資料
C. Sanchez-Trasvina et al., Purification of modified therapeutic proteins available on the market: An analysis of chromatography-based strategies, Frontiers in Bioengineering and Biotechnology, 9 (2021) 1-25.
參考了European Medicines Agencies (EMA)的各藥品的Assesment Report、Scientific Discussion
● 已獲批的PEG化蛋白藥物的純化工藝和適用的填料
通用名稱（蛋白質(zhì)） | 產(chǎn)品名稱（國(guó)際通用名稱） | 公司名稱 | 純化工藝* （推測(cè)） | 可使用的TOYOPEARL、TSKgel或 羥基磷灰石填料（藍(lán)色粗體字有實(shí)際應(yīng)用案例報(bào)告） |
PEG化L-天冬酰胺酶 | Oncaspar® (Pegaspargase) | Enzon Pharma | (HIC)-AEC-CEC | TOYOPEARL Phenyl-650, GigaCap Q-650, GigaCap S-650 |
PEG化人生長(zhǎng)激素受體激動(dòng)劑 | Somavert® (Pegvisomant) | Pfizer | HIC-CEC | TOYOPEARL Phenyl-650M - GigaCap S-650 |
PEG化生長(zhǎng)激素 | Jintrolong® (PEG-growth hormon) | GeneScience | AEC | TSKgel SuperQ-5PW, TOYOPEARL GigaCap Q-650 |
PEG化尿酸酶 | Krystexxa® (Pegloticase) | Savient Pharmaceuticals | AEC | TSKgel SuperQ-5PW, TOYOPEARL GigaCap Q-650 |
PEG化干擾素α-2a | Pegasys® | Hoffman-La Roche | CEC | TOYOPEARL CM-650S, GigaCap CM-650, TSKgel SP-5W |
PEG化干擾素α-2b | PEG-intron® | Schering-Plough | CEC | TSKgel SP-5PW, TOYOPEARL SP-650, GigaCap S-650 |
PEG化干擾素α-2b | ViraferonPEG® | Schering-Plough | CEC | TSKgel SP-5PW, TOYOPEARL SP-650, GigaCap S-650 |
PEG化干擾素α-2b | SylatronTM | Merck | CEC | TSKgel SP-5PW, TOYOPEARL SP-650, GigaCap S-650 |
PEG化干擾素α-2b | BesremiTM | PharmaEssentia | CEC | TSKgel SP-5PW, TOYOPEARL SP-650, GigaCap S-650 |
PEG化干擾素β-1a | Plegridy® | Biogen | SEC-CEC | TSKgel G3000SW - TOYOPEARL SP-650, GigaCap S-650 |
PEG-G-CSF | Neulasta® (Pegfilgrastim) | Amgen | CEC | TSKgel SP-5PW, TOYOPEARL SP-650, GigaCap S-650 |
PEG-G-CSF | Fulphila® (Pegfilgrastim-jmba) | Mylan Pharmaceuticals | CEC | TSKgel SP-5PW, TOYOPEARL SP-650, GigaCap S-650 |
PEG-G-CSF | NyvepriaTM (Pegfilgratim-apgf) | NyvepriaTM (Pegfilgratim-apgf) | (CEC-HIC)-CEC | TSKgel SP-5PW, TOYOPEARL SP-650, GigaCap S-650 - Phenyl-650 |
PEG化促紅細(xì)胞生成素 | Mircera® (PEG-epoetin beta) | Hoffman-La Roche | (AFC-HIC-RPC- | (Blue dye AFC) - TOYOPEARL Butyl-650 - (C4-RPC) - Ca++Pure-HATM - GigaCap DEAE-650 - GigaCap S-650 |
PEG化抗體TNFα-Fab | Cimzia® (Certolizumab pegol) | UCB Pharma | CEC | TSKgel SP-5PW, TOYOPEARL SP-650, GigaCap S-650 |
PEG化凝血第八因子 | Adynovate® (Rurioctocog alpha pegol) | Shire | SEC | TSKgel G4000SW, G5000PW, TOYOPEARL HW-65 |
PEG化凝血第八因子 | Adinovi® (Ruriocotocog alpha pegol) | Baxalta Innovations | CEC | TSKgel SP-5PW, TOYOPEARL SP-650, GigaCap S-650 |
PEG化凝血第八因子 | Jivi® (Damocotocog alpha pegol) | Bayer | CEC | TSKgel SP-5PW, TOYOPEARL SP-650, GigaCap S-650 |
PEG化凝血第八因子 | Espe-roct® (Turoctogog alpha pegol) | Novo Nordisc | AEC | TSKgel SuperQ-5PW, TOYOPEARL GigaCap Q-650, SuperQ-650 |
PEG化凝血第九因子 | Refixia® (Nonacog beta pegol) | Novo Nordisc | AEC | TSKgel SuperQ-5PW, TOYOPEARL GigaCap Q-650, SuperQ-650 |
*修飾后的純化工藝。括號(hào)內(nèi)是修飾前的純化工藝。SEC：尺寸排阻層析；AEC：陰離子交換層析；CEC：陽(yáng)離子交換層析；HIC：疏水層析； AFC：親和層析；HAP：羥基磷灰石層析；RPC：反相層析；PEG：聚乙二醇；G-CSF：粒細(xì)胞集落刺激因子；TNF：腫瘤壞死因子
● 已獲批的Fc融合、白蛋白融合、糖基化和脂質(zhì)載體蛋白藥物的純化工藝和適用的填料
通用名稱（蛋白質(zhì)） | 產(chǎn)品名稱（國(guó)際通用名稱） | 公司名稱 | 純化工藝* （推測(cè)） | 可使用的TOYOPEARL、TSKgel或 羥基磷灰石填料（藍(lán)色粗體字有實(shí)際應(yīng)用案例報(bào)告） |
p75 TNF受體（胞外區(qū)） -Fc融合 | Enbrel® (Etanercept) | Boehringer/Pfizer | AFC-CEC-AEC | TOYOPEARL AF-rProtein A HC-650F - GigaCap S-650 - GigaCap Q-650 |
p75 TNF受體（胞外區(qū)） -Fc融合 | Erelzi® (Etanercept) | Novartis | 包含HIC | TOYOPEARL Phenyl-650, Butyl-650 |
CTLA-4（胞外區(qū)）-Fc融合 | Orencia® (Abatacept) | Lonza/Bristol-Myers | IEC-HIC-AFC- IEC | TOYOPEARL GigaCap S-650 - Phenyl-650 - AF-rProtein A HC-650F -GigaCap Q-650 |
CTLA-4（胞外區(qū)）-Fc融合 | Nulojix® (Belatacept) | Bristol-Myers | AFC-AEC-HIC | TOYOPEARL AF-ProA HC-650F - GigaCap Q-650 - Phenyl-650M |
IL-1R（輔助蛋白）-Fc融合 | Arcalyst® (Rilonacept) | Regeneron Pharm. | AFC-SEC | TOYOPEARL AF-rProtein A HC-650F - HW-55 |
血小板生成素受體激動(dòng)劑 -Fc融合 | NPlate® (Romiplostim) | Amgen/Pfizer | CEC-CEC | TOYOPEARL GigaCap S-650 - GigaCap S-650 |
VEGF受體1, 2（胞外區(qū)） -Fc融合 | Eylea® (Aflibercept) | Regeneron Pharm. | AFC-CEC-AEC- HIC-SEC | TOYOPEARL AF-rProtein A HC-650F - GigaCap S-650 - GigaCap Q-650 - Phenyl-650 (- HW-55) |
VEGF受體1, 2（胞外區(qū)） -Fc融合 | Zaltrap® (Ziv-aflibercept) | Regeneron Pharm. | AFC-CEC-AEC- HIC | TOYOPEARL AF-rProtein A HC-650F - GigaCap S-650 - GigaCap Q-650 - Phenyl-650 |
LFA-3（胞外區(qū)）-Fc融合 | Amevive® (Alefacept) | Astellas Pharma | AFC-SEC | TOYOPEARL AF-rProtein A HC-650F - HW-55 |
凝血第八因子（B區(qū)缺失） -Fc融合 | Eloctate® (Efmoroctocog alpha) | Biogen | AFC-AEC-HIC | (AFC) - TOYOPEARL DEAE-650/GigaCap DEAE-650 - Butyl-650/Hexyl-650C |
凝血第九因子-Fc融合 | Al-prolix® (Eftrenonacog alpha) | Biogen | AFC-AEC-AEC | TOYOPEARL AF-rProtein A HC-650F - GigaCap DEAE-650M, GigaCap Q-650 |
GLP-1受體激動(dòng)劑-Fc融合 | Trulicity® (Dulaglutide) | Eli Lilly and Co. | AFC-SEC | TOYOPEARL AF-rProtein A HC-650F - HW-55 |
活化素受體 (Type IIB；修飾胞外區(qū))-Fc融合 | Reblozyl® (Luspatercept-aamt) | Celgene Corp/Acceleron | AFC-AEC | TOYOPEARL AF-rProtein A HC-650F - GigaCap Q-650 |
凝血第九因子-白蛋白融合 | Idel-vion® (Albutrepenonacog alfa) | CSL Behring | AEC-AFC-HAP | TOYOPEARL GigaCap Q-650 - AF-Heparin HC-650M - Ca++Pure-HA |
促紅細(xì)胞生成素類(lèi)似物－糖基化 | Aranesp® (Darbepoetin alfa) | Amgen | AEC-RPC- SEC/HAP | TOYOPEARL GigaCap Q-650- (C4-RPC) - TSKgel G3000SW or Ca++Pure-HA |
胰島素類(lèi)似物－脂質(zhì)載體 | Tresiba® (Insulin degludec) | Novo Nordisc | AEC - RPC | TOYOPEARL GigaCap Q-650 - (C4/ODS-RPC) |
GLP-1類(lèi)似物－脂質(zhì)載體 | Victoza®, Saxenda® (Lilaglutide) | Novo Nordisc | (CEC/AEC/RPC)- CEC | TOYOPEARL GigaCap S-650, TSKgel SP-3PW(30) |
* 修飾后的純化工藝。括號(hào)內(nèi)是修飾前的純化工藝。SEC：尺寸排阻層析；IEC；離子交換層析；AEC：陰離子交換層析；CEC：陽(yáng)離子交換層析；HIC：疏水層析，；AFC：親和層析；HAP：羥基磷灰石層析；RPC：反相層析；TNF：腫瘤壞死因子；CTLA：細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原；IL：白細(xì)胞介素；VEGF：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；LFA：淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原；GLP：胰高血糖素樣肽
● 用于工藝開(kāi)發(fā)和篩選的預(yù)裝柱SkillPakTM
在工藝開(kāi)發(fā)的早期階段需要進(jìn)行制備填料的篩選和分離條件探討/優(yōu)化，使用容量1 mL或5 mL的預(yù)裝柱SkillPak，可更加迅速、準(zhǔn)確地進(jìn)行評(píng)估。套裝產(chǎn)品包含不同模式的各種層析柱，非常有利于層析工藝開(kāi)發(fā)。
相關(guān)產(chǎn)品
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