本文內(nèi)容僅可為解決實(shí)際問(wèn)題時(shí)提供一個(gè)參考，不作為2010版GMP的依據(jù)或判定原則。

1、針劑在線滅菌時(shí)：

A）呼吸過(guò)濾器如何保證達(dá)到無(wú)菌保證要求？

B）濾芯在滅菌浸濕后，通氣效果變差，如何處理有效？

解答：

呼吸器過(guò)濾器是可以作SIP或離線滅菌的，它的要求取決所使用的目的。如純化水貯罐上用的呼吸器過(guò)濾器可采用離線滅菌法（沒(méi)有必要設(shè)在線滅菌），也可采用下圖所示高效過(guò)濾器主動(dòng)送風(fēng)的形式，在任何情況下保持貯罐的正壓狀態(tài)。

凍干及其它無(wú)菌生產(chǎn)設(shè)備上的疏水性過(guò)濾器的滅菌，通常采用電加熱或壓縮空氣吹干的方法使其保持運(yùn)行狀態(tài)，但是不同的情況有不同的處理方式，具體可以按供貨商規(guī)定的要求處理。

2、壓縮空氣系統(tǒng)確認(rèn)中測(cè)定壓縮空氣中水份的含量（使用德?tīng)柛駢嚎諆x測(cè)定）水份含量指標(biāo)換算后即可代表露點(diǎn)值？該含量可接受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)如何考慮，是否不同潔凈級(jí)別之間水份要求不同？無(wú)油壓縮機(jī)是否可不測(cè)試含油量？

解答：

壓縮空氣的控制標(biāo)準(zhǔn)是結(jié)合所需生產(chǎn)的藥品特征而設(shè)計(jì)控制標(biāo)準(zhǔn)的，有露點(diǎn)、微粒、含油量、微生物限度等。壓縮與生產(chǎn)區(qū)的潔凈級(jí)別沒(méi)有多大直接相關(guān)性。壓縮空氣有國(guó)標(biāo)，企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品情況制訂本企業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)，原則上說(shuō)，它不得影響產(chǎn)品的工藝及質(zhì)量。

因?yàn)楝F(xiàn)空氣的污染情況比較嚴(yán)重，無(wú)油空氣壓縮機(jī)并不可能解決“空氣污染問(wèn)題”，采用無(wú)油空氣壓縮機(jī)時(shí)仍應(yīng)對(duì)含油量控制。

3、壓縮空氣應(yīng)確認(rèn)哪些項(xiàng)目？現(xiàn)場(chǎng)檢查中要檢哪些指標(biāo)？如何檢查？

解答：

在制藥企業(yè)中，壓縮空氣常見(jiàn)的二種用處分別是：氣動(dòng)閥的動(dòng)力源；生產(chǎn)工藝用氣體，例如洗瓶的吹干、滅菌柜的補(bǔ)氣（特別是滅菌時(shí)作軟包裝的背壓）以及配制罐壓藥液等等。動(dòng)力源通常只有壓力的要求，但工藝用氣體要考慮產(chǎn)品的特點(diǎn)，如是無(wú)菌分裝，對(duì)干燥的要求可能會(huì)高一點(diǎn)（控制露點(diǎn)）；如是液體產(chǎn)品，則不需要特別干燥，因此，GMP規(guī)范不規(guī)定技術(shù)要求，檢查方法請(qǐng)見(jiàn)國(guó)標(biāo)。注意，不要離開(kāi)了產(chǎn)品的工藝要求，去提露點(diǎn)（干燥度）、微粒等限度標(biāo)準(zhǔn)。

4、過(guò)濾系統(tǒng)終端過(guò)濾芯的完整性測(cè)試試驗(yàn)一定需要在線監(jiān)測(cè)嗎？而壓縮空氣系統(tǒng)、制氮系統(tǒng)的濾芯如何測(cè)試和清潔？

解答：

GMP并沒(méi)對(duì)此規(guī)定，有條件時(shí)建議在線監(jiān)測(cè)，但這不是強(qiáng)制要求。與液體除菌過(guò)濾器不同，壓縮空氣系統(tǒng)、制氮系統(tǒng)除菌過(guò)濾器的濾芯可按供貨商提供的方法進(jìn)行測(cè)試，定期檢查；其前道其它用處的過(guò)濾器（例如去除油霧），均應(yīng)按工藝要求及供貨商要求處理。

5、大輸液生產(chǎn)過(guò)程中罐裝及管路的批次清場(chǎng)有何要求？批與批之間必須在線清洗嗎？

解答：

這是一個(gè)比較現(xiàn)實(shí)的問(wèn)題，清洗的目的是什么，要解決什么問(wèn)題？因?yàn)榍逑春?，貯罐及管路等會(huì)有部分積水，除非你用壓縮空氣或氮去吹干，否則會(huì)影響下批初始產(chǎn)品的濃度，清洗需要操作時(shí)間，也會(huì)造成浪費(fèi)。因此，如是批與批（同一產(chǎn)品、相同濃度及包裝規(guī)格）的連續(xù)生產(chǎn)，可能不作清洗，也可能只需要簡(jiǎn)單的清洗（只清洗貯罐），這要看產(chǎn)品是否容易分解、長(zhǎng)菌或其它對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量可能的不良后果。換言之，應(yīng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果作出決定。 

6、滅菌冷卻過(guò)程中為了維持瓶?jī)?nèi)外壓力平衡，需補(bǔ)充壓縮空氣，請(qǐng)問(wèn)此使用點(diǎn)的壓縮空氣是否需要除菌過(guò)濾？

解答：為了避免已滅菌產(chǎn)品被再次污染，補(bǔ)充的壓縮空氣應(yīng)經(jīng)除菌過(guò)濾。

7、用于塑料瓶氣洗的終端壓縮空氣濾器完整性實(shí)驗(yàn)如何做？怎樣才能有好的辦法檢測(cè)到濾芯漏了？

解答：

新版GMP附錄1無(wú)菌藥品第四十二條進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)的生產(chǎn)用氣體（如壓縮空氣、氮?dú)?，但不包括可燃性氣體）均應(yīng)經(jīng)過(guò)除菌過(guò)濾，應(yīng)當(dāng)定期檢查除菌過(guò)濾器和呼吸過(guò)濾器的完整性。請(qǐng)注意，氣體過(guò)濾器的截留效率比液體過(guò)濾器高出10~100倍。國(guó)際上，將氣體過(guò)濾器分為3類(lèi)：

◇ 直接與無(wú)菌產(chǎn)品接觸（如：無(wú)菌灌裝中使用的壓縮空氣）

◇ 不直接與無(wú)菌產(chǎn)品接觸（如：發(fā)酵過(guò)程通氣過(guò)濾器）

◇ 降低微生物負(fù)荷(微生物污染水平)（如：HVAC中的HEPA高效過(guò)濾器）

所提塑料瓶是用于無(wú)菌藥品還是非無(wú)菌藥品生產(chǎn)不明確，這里分別說(shuō)明一下。如果是無(wú)菌生產(chǎn)（如凍干），凍干腔室和工藝用氣體除菌過(guò)濾器是做在線滅菌的，但通常不是每批進(jìn)行在線滅菌，其完整性也不每批檢測(cè)，而是定期測(cè)試，這樣做的風(fēng)險(xiǎn)是--如后一次測(cè)試證明除菌過(guò)濾器確實(shí)損壞，則從上次測(cè)試合格后生產(chǎn)到這次測(cè)試期間的產(chǎn)品將作無(wú)菌不合格處理。為了避免經(jīng)濟(jì)的風(fēng)險(xiǎn)，可購(gòu)買(mǎi)在線完整性測(cè)試儀進(jìn)行測(cè)試；如是最終滅菌產(chǎn)品，過(guò)濾器實(shí)際上可長(zhǎng)期使用，定期檢查，例如這種檢查可以是每半年、一年檢查一次，由企業(yè)根據(jù)實(shí)際使用情況及結(jié)果進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，確定檢查周期。

8、公用系統(tǒng)（如壓縮空氣系統(tǒng)、制氮系統(tǒng)）其管道是否需要定期消毒？如何做？

解答：

GMP對(duì)此無(wú)技術(shù)性規(guī)定，應(yīng)按供貨商的維修要求處理，管路的清潔應(yīng)在安裝階段完成。用作動(dòng)力源的壓縮空氣不需要消毒。工藝用壓縮空氣系統(tǒng)、制氮系統(tǒng)的管路，用于最終滅菌產(chǎn)品時(shí)，也不要求消毒；當(dāng)于不可最終滅菌的產(chǎn)品（已除菌過(guò)濾后的藥液）接觸時(shí)，部分管路（軟管）與過(guò)濾器是經(jīng)滅菌的。

9、與藥液直接接觸的壓縮空氣或氮?dú)庠谙到y(tǒng)安裝時(shí)不進(jìn)行全面的驗(yàn)證，日常監(jiān)測(cè)是否可只監(jiān)測(cè)含菌量及粒子？

解答：

公用介質(zhì)通常采用確認(rèn)，而不稱(chēng)驗(yàn)證。與藥液直接接觸的介質(zhì)系統(tǒng)均應(yīng)確認(rèn)，未經(jīng)確認(rèn)的系統(tǒng)不應(yīng)投入使用。值得強(qiáng)調(diào)的是，含油量是常見(jiàn)的確認(rèn)項(xiàng)目，應(yīng)列入確認(rèn)方案，并在確認(rèn)中進(jìn)行確認(rèn)。

壓縮空氣和氮均有國(guó)家及ISO/國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，網(wǎng)上可查得到標(biāo)準(zhǔn)的具體要求。不同產(chǎn)品對(duì)這類(lèi)介質(zhì)的要求不盡相同，因此，標(biāo)準(zhǔn)由企業(yè)根據(jù)產(chǎn)品來(lái)定，GMP對(duì)這類(lèi)介質(zhì)無(wú)技術(shù)性規(guī)定。另外，用于無(wú)菌生產(chǎn)（例如凍干粉針）的壓縮空氣或氮，均應(yīng)通過(guò)除菌過(guò)濾。

10、工藝用壓縮空氣管道系統(tǒng)定期消毒的可操作性？能否理解：選用的無(wú)油空壓--經(jīng)過(guò)干燥--三級(jí)過(guò)濾--確認(rèn)后在和物料接觸前端再加0.2um過(guò)濾后，管道系統(tǒng)定期消毒，只要對(duì)壓縮空氣品質(zhì)監(jiān)測(cè)評(píng)估即可？

解答：

所提到的處理方法基本都是這樣，但要根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)來(lái)討論要求。經(jīng)處理的壓縮空氣進(jìn)生產(chǎn)區(qū)時(shí)，可能有二種情況，一種是用作動(dòng)力源（平時(shí)不列入監(jiān)控范圍）；另一種是工藝或動(dòng)力二者的結(jié)合（因簡(jiǎn)化管路而不將管路分得過(guò)細(xì)）。只有無(wú)菌藥品的生產(chǎn)中，在分管路上才安裝除菌過(guò)濾器，保證直接與藥品或內(nèi)包材接觸的氣體符合工藝要求，需要做的是定期檢查除菌過(guò)濾器的完好性。工藝用壓縮空氣要檢查含油量和微生物項(xiàng)目。

用于無(wú)菌生產(chǎn)（全無(wú)菌操作）的壓縮空氣，如凍干機(jī)平衡壓力用的壓縮空氣，或用于壓無(wú)菌藥液的壓縮空氣等，過(guò)濾器與容器往往是做在線滅菌的，或部分軟管與過(guò)濾器一起滅菌。