簡介：混懸制劑由分散在液體介質(zhì)中的不溶性固體顆粒組成?；鞈覄┬桶诜鞈抑苿?、局部混懸制劑和氣霧劑混懸制劑。無菌混懸劑型包括用于注射（皮下、肌內(nèi)或關(guān)節(jié)內(nèi)）的混懸制劑和用于眼部或耳部給藥的混懸制劑。開發(fā)混懸劑型最常見的原因是由于API的水溶性較低?；鞈抑苿┡c溶液劑相比，它們的化學(xué)穩(wěn)定性具有顯著的提高。混懸液具有給藥劑量準(zhǔn)確，能夠掩蓋藥物的不良?xì)馕?，注射混懸劑可延長作用時(shí)間并避免首過代謝。雖然混懸液相比于口服固體制劑有諸多的優(yōu)勢，混懸劑仍然需要溶出或藥物釋放測試。如美國藥典通用章節(jié)<1088>“劑型的體外和體內(nèi)評(píng)估”中所述，所有非溶液口服制劑，包括舌下藥物劑型，都需要進(jìn)行溶出度測試。

1 口服混懸劑的類型

典型的口服混懸制劑一般含有甜味劑，調(diào)味劑，緩沖劑，防腐劑和助懸劑以及 API。懸浮劑（通常是黃原膠）提供合適的流體粘度，使得API懸浮在均勻的流體中。臨時(shí)制劑由粉末制備的一種類型的混懸制劑，是為片劑或膠囊劑制備的臨時(shí)制劑。納米混懸制劑是通過合適的穩(wěn)定劑（例如表面活性劑或聚合物穩(wěn)定劑）穩(wěn)定納米顆粒的膠體分散體。明膠膠囊混懸制劑，通常被稱為軟膠囊和硬明膠膠囊。明膠殼將可溶的、懸浮的或半固體的 API 包封在非水性載體中。

2 混懸制劑的溶出機(jī)理

Abdou總結(jié)了基于準(zhǔn)穩(wěn)態(tài)擴(kuò)散模型的混懸劑溶出機(jī)理，它們基于漏槽條件，具有球形顆粒形狀的單分散顆粒和與濃度無關(guān)的擴(kuò)散系數(shù)的假設(shè)。表1總結(jié)了這些模型，其中 h 是差異層厚度，并且顯示了粒徑（a）的變化率（da/dt）取決于藥物溶解度（Cs），擴(kuò)散系數(shù)（D ）和顆粒密度（ρ），k 是一個(gè)常數(shù)。藥物溶出率受到擴(kuò)散層厚度及顆粒直徑大小影響。

3 影響混懸制劑溶出的因素

API的性質(zhì)影響混懸制劑溶出速率，如API的溶解度、粒度分布及晶體類型。沉降和聚集有時(shí)會(huì)增加粒徑，可能會(huì)降低溶出速率。另外，制劑的粘度同樣的會(huì)影響混懸制劑溶出。

4 口服混懸制劑的溶出方法開發(fā)

聯(lián)邦國際藥學(xué)聯(lián)合會(huì)（FIP）和美國藥物科學(xué)家協(xié)會(huì)（AAPS）發(fā)表了一份意見書，討論了新型和特殊劑型（包括混懸劑）溶出和體外釋放試驗(yàn)的建議。推薦使用含水介質(zhì)的槳法用于全身使用的口服混懸制劑。溶出介質(zhì)和攪拌速度的選擇應(yīng)該能夠區(qū)分具有不同批次藥物的釋放特性并且能夠識(shí)別制造工藝的變化以及儲(chǔ)存期間的產(chǎn)品變化。

4.1 儀器的選擇和攪拌速度 

口服混懸制劑在溶出過程中具有許多片劑和膠囊的生理化學(xué)特性。雖然槳法主要設(shè)計(jì)用于片劑，但它也是用于評(píng)估混懸劑溶出性能的主要技術(shù)。因?yàn)榛鞈抑苿┡c已經(jīng)崩解的片劑相似，所以混懸制劑的溶出測試使用較慢的槳速，一般在 25-75rpm 范圍內(nèi)。對(duì)于低粘度混懸劑，通常推薦 25rpm的攪拌速度，而高粘度混懸劑可能需要更高的速率，例如 50 或 75rpm。對(duì)于速釋片劑而言，片劑的崩解可能是溶出速率的限制。由于混懸制劑中 API 的溶解沒有開始所需的崩解步驟，因此在較高的攪拌速度下很難獲得能夠區(qū)分混懸制劑的溶出曲線。

4.2 介質(zhì)選擇

介質(zhì)的選擇對(duì)難溶性化合物的溶出有重要的影響。對(duì)于質(zhì)量控制溶出測試，典型地使用具有在 1.2 至 7.4 的生理范圍內(nèi)的 pH 的水性介質(zhì)。最終的介質(zhì) pH 值的選擇應(yīng)基于藥物的 pH 溶解度曲線，漏槽條件優(yōu)先考慮模擬體內(nèi)情況和方法的耐用性。

對(duì)于難溶的化合物，可以使用合適的表面活性劑來幫助溶解。表面活性劑的使用是合理的，因?yàn)樵谖改c道中存在天然表面活性劑。能夠使用陰離子（例如十二烷基硫酸鈉、脫氧膽酸鈉），陽離子（例如十六烷基叁甲氨基溴、十六烷基叁甲基溴化銨）和中性的表面活性劑（例如吐溫 20、吐溫 80、Triton X-100、Brij-35）。方法中使用的表面活性劑的類型應(yīng)考慮表面活性劑與制劑中藥物和賦形劑的相容性。

5 混懸制劑的非藥典溶出方法

如前所述槳法是混懸制劑中常用的方法，也是USP專論和FDA溶出方法開發(fā)數(shù)據(jù)庫中報(bào)道的方法。文獻(xiàn)描述了非藥典溶出方法以表征混懸制劑的替代方法。在流通池法中使用透析管隔絕樣品的透析適配器可應(yīng)用于混懸液的體外釋放測試。使用該方法可以區(qū)分地塞米松混懸制劑和脂質(zhì)體制劑的釋放，并且該方法還顯示了在擠出和未擠出的脂質(zhì)體之間地塞米松釋放的區(qū)別。

6 小結(jié)

影響混懸制劑溶出包括 API 溶解度、粒度分布和多晶型，制劑的粘度、沉降、聚集等。理想的溶出方法應(yīng)該足夠敏感，以檢測相關(guān)的產(chǎn)品變化，以確保產(chǎn)品的質(zhì)量和一致的性能，以及預(yù)測藥物的體內(nèi)性能。