一、法規(guī)

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》主要是參照歐盟GMP并結(jié)合國(guó)內(nèi)的實(shí)際情況進(jìn)行修訂的，共14章，313條，同時(shí)還新修訂發(fā)布了無(wú)菌藥品、原料藥、生物制品、血液制品和中藥制劑的附錄，各項(xiàng)要求更加細(xì)化，明顯提升了無(wú)菌制劑的潔凈度要求。新版藥品GMP提出了潔凈區(qū)A、B、C、D分級(jí)以及相應(yīng)更為嚴(yán)格的環(huán)境懸浮粒子與微生物的控制要求，其目的是為了防止生產(chǎn)中污染、混淆、交叉污染和人為差錯(cuò)的產(chǎn)生。新版GMP的發(fā)布和實(shí)施縮小了中國(guó)和GMP管理要求的差距，它對(duì)于推動(dòng)中國(guó)制藥行業(yè)的化進(jìn)程，推動(dòng)制藥行業(yè)提高質(zhì)量管理水平，保證人民群眾用藥安全將起到重要作用。

潔凈室為了達(dá)到相應(yīng)的室內(nèi)環(huán)境，除了控制潔凈室內(nèi)空氣的含塵度外，對(duì)細(xì)菌和微生物的存在數(shù)量也要進(jìn)行控制。進(jìn)入潔凈室內(nèi)的空氣，雖然經(jīng)過(guò)初效、中效、高效過(guò)濾器三級(jí)過(guò)濾，把大多數(shù)塵埃粒子及附著其上的細(xì)菌和微生物阻滯在潔凈室外，但是它們?nèi)匀淮嬖谟诳照{(diào)系統(tǒng)的設(shè)備、管道、風(fēng)口及過(guò)濾器上，一旦有適宜的環(huán)境就會(huì)繁衍生殖。還有少量的細(xì)菌和微生物穿透各級(jí)過(guò)濾器進(jìn)入潔凈室內(nèi)，成為潔凈室內(nèi)微生物。如果不對(duì)潔凈室進(jìn)行消毒滅菌，它們將不斷繁殖，破壞室內(nèi)空氣環(huán)境品質(zhì)，影響產(chǎn)品質(zhì)量。因此，應(yīng)定期對(duì)潔凈室進(jìn)行滅菌消毒。

新版GMP無(wú)菌藥品附錄1第四十五條認(rèn)為：必要時(shí)，可采用熏蒸的方法降低潔凈區(qū)內(nèi)衛(wèi)生死角的微生物污染，應(yīng)當(dāng)驗(yàn)證熏蒸劑的殘留水平。這也就對(duì)新版GMP下潔凈廠房的滅菌設(shè)計(jì)提出了較高的要求。醫(yī)藥工業(yè)的潔凈室傳統(tǒng)消毒（滅菌）方式主要有：消毒液（甲醛熏蒸）滅菌法、臭氧消毒（滅菌）法。

對(duì)潔凈室氣體消毒的傳統(tǒng)辦法是將消毒液通過(guò)蒸發(fā)來(lái)熏蒸，通常的消毒液有環(huán)氧乙烷、過(guò)氧乙酸、甲醛溶液等。甲醛殺菌效果的3個(gè)重要因素：提升溫度、限定相對(duì)濕度和改進(jìn)穿透條件。當(dāng)相對(duì)濕度在65%以上，溫度在24~40°C時(shí)，消毒效果好。

但甲醛熏蒸存在著一系列不可忽視的缺點(diǎn)：

由于每次化學(xué)試劑熏蒸消毒滅菌時(shí)間少需，不能天天進(jìn)行，因此目前各生產(chǎn)廠家大多采用每月次大消毒，而微生物污染源—— 人、物、料、室外新鮮空氣等卻天天要進(jìn)出潔凈室，其帶入的微生物不能得到及時(shí)殺滅，會(huì)出現(xiàn)微生物隨時(shí)間延長(zhǎng)而增加的現(xiàn)象。

甲醛有強(qiáng)烈的刺激性氣味，消毒滅菌后去除殘留氣味時(shí)間長(zhǎng)，對(duì)生產(chǎn)操作人員身體有害。甲醛作為較高毒性的物質(zhì)，具有強(qiáng)烈的致癌和促進(jìn)癌變作用，是*的反應(yīng)源，也是潛在的強(qiáng)致突變物之一。所以，應(yīng)用受到限制，歐盟明確規(guī)定不能使用甲醛進(jìn)行潔凈廠房滅菌。

甲醛熏蒸會(huì)出現(xiàn)多聚甲醛聚合物（白色粉末），附著在潔凈室內(nèi)的維護(hù)結(jié)構(gòu)和設(shè)備管道表面上，在消毒后幾天內(nèi)，其懸浮離子數(shù)會(huì)增加，甲醛聚合物也逐漸解聚成甲醛，對(duì)生產(chǎn)操作人員的危害很大。

甲醛氣體的穿透性差，一般不能穿透到物品包的中心或?qū)Ч艿膬?nèi)部，不易精確控制操作過(guò)程中氣體濃度，也不能保證影響甲醛殺菌能力的因素得到有效的控制。

臭氧消毒的濃度按臭氧消毒的效率和衛(wèi)生部頒布的《消毒技術(shù)規(guī)范（年版）》的標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)空氣中的浮游菌，臭氧滅菌的濃度為，只需要將臭氧發(fā)生器開啟～；對(duì)物體表面的沉降菌，臭氧滅菌的濃度為，需要將臭氧發(fā)生器開啟時(shí)間調(diào)到～。環(huán)境條件：環(huán)境溫度～℃；相對(duì)濕度％；室內(nèi)無(wú)外界強(qiáng)氣流，無(wú)強(qiáng)烈陽(yáng)光照射或其他熱輻射。消毒時(shí)關(guān)閉新風(fēng)口和回風(fēng)口排放閥門，使整個(gè)被消毒的潔凈區(qū)空氣通過(guò)凈化系統(tǒng)風(fēng)管形成循環(huán)，臭氧發(fā)生器開始工作。

臭氧消毒的缺點(diǎn)也非常明顯，即高濃度對(duì)人體有害，與設(shè)備表面和建筑材料的兼容性較差，容易使銅片出現(xiàn)銹斑，橡膠老化，且其滅菌環(huán)境要求相對(duì)濕度>60%等。

汽化過(guò)氧化氫(VHP)滅菌技術(shù)，是利用過(guò)氧化氫在常溫下氣體狀態(tài)比液體狀態(tài)更具殺孢子能力的優(yōu)點(diǎn)，經(jīng)生成游離的羥基，用于進(jìn)攻細(xì)胞成分，包括脂類、蛋白質(zhì)和DNA，達(dá)到*滅菌要求的一種技術(shù)。常用于隔離室、隔離器等密閉空間的滅菌。汽化過(guò)氧化氫(VHP)滅菌干燥、作用快速、無(wú)毒無(wú)殘留，物質(zhì)相容性較好，包括很多金屬和塑料，適用于房間、生物安全柜、傳遞窗、動(dòng)物籠交換站、隔離器和醫(yī)療器械等表面的滅菌消毒。生物凈化時(shí)間短，根據(jù)待處理產(chǎn)品的物理特性，生物滅菌時(shí)間30~90min,對(duì)更廣范圍的微生物有效，生物滅菌循環(huán)中不產(chǎn)生有毒殘留物，對(duì)于其他物品影響不大（裝置、電器、潔凈室墻板等）滅菌所需時(shí)間短，容易驗(yàn)證。缺點(diǎn)是汽化過(guò)氧化氫要做到*汽化較難，*做到的汽化過(guò)氧化氫造價(jià)往往比較昂貴。

德國(guó)PEA的VHP汽化過(guò)氧化氫發(fā)生器采用新的三代干法閃蒸技術(shù)，不僅閃蒸溫度控制穩(wěn)定，汽化*，產(chǎn)生的過(guò)氧化氫氣體粒徑小，而且在滅菌的不同階段可以設(shè)置不同的注入速率，在保證滅菌效果（可將SAL控制在10^-6以下）前提下，提升物料兼容性；相對(duì)于國(guó)產(chǎn)設(shè)備的閉環(huán)終端噴放過(guò)氧化氫氣體，PEA VHP汽化過(guò)氧化氫發(fā)生器采用開環(huán)開放式氣體循環(huán)方式，氣體分布系統(tǒng)的配合使用更使過(guò)氧化氫氣體分布均勻，有效擴(kuò)展消毒滅菌體積，降解速度也得到了較大的提升。而移動(dòng)式腳輪設(shè)計(jì)，使得滅菌方式更加靈活，可以對(duì)不同的區(qū)域獨(dú)立滅菌，相對(duì)于固定式空調(diào)機(jī)組VHP滅菌方式，無(wú)疑大大降低了成本和造價(jià)。

二、驗(yàn)證

驗(yàn)證是中外制藥企業(yè)GMP管理的重要組成內(nèi)容。驗(yàn)證的定義早見于美國(guó)食品*FDA公布的《藥品工藝檢查驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)》(1978年6月)：“一個(gè)已驗(yàn)證的工藝系指已能證實(shí)按預(yù)計(jì)或所聲稱的那樣運(yùn)行的工藝。驗(yàn)證的證據(jù)是通過(guò)盡可能收集和評(píng)估工藝開發(fā)階段的數(shù)據(jù)，以及以后生產(chǎn)階段的數(shù)據(jù)獲得的。驗(yàn)證必須包括工藝確認(rèn)(材料、設(shè)備、系統(tǒng)、建筑及人員的確認(rèn))，以及重復(fù)性生產(chǎn)的批或運(yùn)行的整個(gè)工藝的控制”。

我國(guó)新頒布的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》在第十四章第三百一十二條將驗(yàn)證定義為“證明任何操作規(guī)程(或方法)、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動(dòng)”。GMP中驗(yàn)證概念的引入標(biāo)志著質(zhì)量管理從“質(zhì)量檢驗(yàn)”提升至“質(zhì)量保證”，被稱為是GMP發(fā)展史的里程碑。

無(wú)菌藥品潔凈區(qū)域的化學(xué)氣體熏蒸滅菌，要求其可安全地使用于不銹鋼、鋼、塑料、玻璃、環(huán)氧地面、墻壁等各種表面，并對(duì)包括孢子在內(nèi)的微生物進(jìn)行快速、有效的滅菌控制，能通過(guò)對(duì)生物指示劑挑戰(zhàn)性試驗(yàn)：經(jīng)含菌量為10⁵~10⁶和10³的菌條滅菌后，應(yīng)能夠降低相應(yīng)的對(duì)數(shù)單位。

消毒滅菌方法的驗(yàn)證是重要的，只有通過(guò)驗(yàn)證，才能肯定消毒滅菌方式的有效性和安全性。無(wú)菌藥品的要求采用了新的世界衛(wèi)生組織和歐盟 A、B、C、D 分類，對(duì)無(wú)菌藥品生產(chǎn)的潔凈度、級(jí)別提出了具體要求，要求達(dá)到動(dòng)*的標(biāo)準(zhǔn)，增加了在線監(jiān)測(cè)，特別是對(duì)懸浮粒子的靜態(tài)、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，對(duì)浮游菌、沉降菌、生產(chǎn)環(huán)境中的微生物和表面微生物的監(jiān)測(cè)都作了詳細(xì)的規(guī)定。

目前汽化過(guò)氧化氫滅菌法已成為各國(guó)藥典、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)、消毒滅菌技

術(shù)規(guī)范所推薦的方法，滅菌工藝已經(jīng)非常成熟，重復(fù)性好，有專門的商業(yè)化的非常標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)指示劑和生物指示劑用來(lái)檢測(cè)滅菌過(guò)程中過(guò)氧化氫氣體分布的均勻性和終的滅菌效果。