抑郁癥動(dòng)物模型構(gòu)建

越來越多的證據(jù)表明，抑郁癥是由遺傳和環(huán)境等多種復(fù)雜因素相互作用而引發(fā)的疾病。目前，科學(xué)家們已開發(fā)出相應(yīng)的動(dòng)物模型，這些模型再現(xiàn)了人類抑郁癥的典型癥狀，可以幫助我們更好地了解該疾病的發(fā)病機(jī)制。嚙齒類動(dòng)物常用的抑郁癥動(dòng)物模型構(gòu)建方式有：應(yīng)激造模、手術(shù)造模、藥物造模和基因造模

1、應(yīng)激造模

研究表明，急性或慢性壓力應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致抑郁癥等精神疾病。具體造模方法包括對(duì)嚙齒動(dòng)物施加不可控制及不可預(yù)測的壓力源，可分為急性和慢性應(yīng)激抑郁模型。

1.1 習(xí)得性無助（Learned Helplessness, LH）模型

造模方法：讓實(shí)驗(yàn)動(dòng)物暴露于不可避免的足部電擊環(huán)境中，持續(xù)一段時(shí)間之后，動(dòng)物最終無法學(xué)會(huì)避免電擊，將這種行為稱為習(xí)得性無助。

特點(diǎn)：可觀察到類似抑郁的行為，如體重減輕、運(yùn)動(dòng)活動(dòng)改變、睡眠障礙、動(dòng)機(jī)行為減少和快感缺乏等。但尚未證實(shí)習(xí)得性無助癥狀是否為抑郁癥患者所有，因此該模型目前常用于進(jìn)行抗抑郁藥物的初步篩選。

1.2 慢性社交挫?。–hronic Social Defeat）模型

造模方法：將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物多次暴露于具有攻擊性的常駐小鼠（如ICR小鼠）籠中，長期承受一定的身體和心理壓力，易感模型動(dòng)物由于多次被攻擊壓迫而表現(xiàn)出斗爭消極狀態(tài)以及情緒低落的現(xiàn)象，對(duì)應(yīng)于社交回避和快感缺乏等抑郁樣行為。

特點(diǎn)：需要使用大量的動(dòng)物，造成實(shí)驗(yàn)設(shè)施及人力資源的消耗；并且由于雌性動(dòng)物攻擊力較低而較難實(shí)現(xiàn)社會(huì)挫敗，因此該模型僅適用于雄性嚙齒動(dòng)物。

1.3 慢性束縛應(yīng)激（Chronic Restraint Stress）模型

造模方法：將動(dòng)物放入束縛管中無法移動(dòng)（保證通風(fēng)使其可正常呼吸），每天2~8小時(shí)，持續(xù)14~ 21天。

特點(diǎn)：造模成功后動(dòng)物可表現(xiàn)出社交互動(dòng)減少、快感缺乏和空間學(xué)習(xí)記憶受損等抑郁樣表型。該模型制備方法簡單，與人類抑郁癥相似程度高，但其缺點(diǎn)為動(dòng)物易對(duì)反復(fù)出現(xiàn)的束縛應(yīng)激產(chǎn)生適應(yīng)性，導(dǎo)致抑郁樣癥狀難以維持。

1.4 慢性不可預(yù)測性溫和刺激（Chronic Unpredictable Mild Stress）模型

由于單一的重復(fù)刺激易引發(fā)動(dòng)物產(chǎn)生適應(yīng)性反應(yīng)，而使用慢性不可預(yù)測性溫和刺激模型則可以避免這種情況，使動(dòng)物產(chǎn)生長期有效的抑郁樣情緒。

造模方式：動(dòng)物在一段時(shí)間（2~4周）內(nèi)接受一系列不可預(yù)測的溫和刺激，包括晝夜節(jié)律變化、籠子傾斜、社會(huì)壓力、冷熱刺激、束縛、懸尾等其他類似的應(yīng)激源。

特點(diǎn)：可誘導(dǎo)動(dòng)物表現(xiàn)出持續(xù)的抑郁狀態(tài)，較好地模擬出人類在社會(huì)環(huán)境中長期受到各種低水平刺激所引起的反應(yīng)，與人類抑郁癥吻合程度高。因此，該模型被認(rèn)為是目前經(jīng)典的抑郁癥動(dòng)物模型，但其缺點(diǎn)在于造模耗時(shí)長、工作量大。

2、手術(shù)造模——嗅球切除術(shù)

嗅球切除術(shù)（Olfactory bulbectomy, OBX）是常用的手術(shù)造模方法，該手術(shù)依賴于嚙齒動(dòng)物雙側(cè)嗅球的手術(shù)消融。造模兩周后，動(dòng)物可出現(xiàn)快感缺乏、行為改變、睡眠周期中斷和體重減輕等，類似于抑郁癥患者表現(xiàn)出的癥狀。該模型穩(wěn)定性好，但缺點(diǎn)在于這種造模方式是由嗅球皮層損傷產(chǎn)生的，僅能模仿一定數(shù)量的抑郁癥患者；并且造模中動(dòng)物死亡率較高。

3、藥物造模

3.1 皮質(zhì)酮給藥

慢性皮質(zhì)酮給藥可通過皮下注射或通過飲用水直接飼喂，持續(xù)數(shù)周至數(shù)月后，嚙齒動(dòng)物可出現(xiàn)絕望行為及快感缺失，以及學(xué)習(xí)記憶受損和焦慮樣行為等。該模型具有簡單易行、周期短等優(yōu)點(diǎn)，但存在一定的副作用。

3.2 利xue平給藥

利xue平是一種囊泡再攝取抑制劑，通過靜脈注射給藥可使動(dòng)物出現(xiàn)抑郁樣表型。該模型造模時(shí)間短（在靜脈注射1h后即可出現(xiàn)抑郁樣行為），且操作簡單。然而，利xue平給藥可產(chǎn)生類似于帕金森疾病中的運(yùn)動(dòng)障礙、體溫過低等癥狀，死亡率較高

在建模過程中，研究者需要根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康倪x擇合適的模型，并嚴(yán)格控制實(shí)驗(yàn)條件，以確保模型的可靠性和有效性。此外，研究者應(yīng)關(guān)注最新的研究進(jìn)展，以便采用優(yōu)良實(shí)踐和技術(shù)。根據(jù)最新的研究，抑郁癥動(dòng)物模型的研究正在不斷深入，包括對(duì)模型的優(yōu)化和新模型的開發(fā)。

參考

[1]岑瀟磊等, 基于數(shù)據(jù)挖掘的抑郁動(dòng)物模型及信號(hào)通路分析. 中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué), 2024. 41(04): 第567-582頁.

[2]孫懌澤等, 心肌梗死后抑郁動(dòng)物模型的研究進(jìn)展. 中國藥理學(xué)通報(bào), 2023. 39(03): 第401-406頁.

[3]周珺等, 重度抑郁癥嚙齒類動(dòng)物模型研究進(jìn)展. 中國藥理學(xué)通報(bào), 2021. 37(12): 第1648-1653頁.