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GMP 小分子 | 細(xì)胞命運(yùn)的指路牌——小分子調(diào)控干細(xì)胞療法

閱讀:127      發(fā)布時(shí)間:2023-10-30
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干細(xì)胞療法進(jìn)展
干細(xì)胞與干細(xì)胞療法
干細(xì)胞是一種未分化的細(xì)胞,具有分化為多種類(lèi)型細(xì)胞的潛力。干細(xì)胞療法是一種利用干細(xì)胞或其衍生細(xì)胞,對(duì)患病、失調(diào)或者損失組織進(jìn)行修復(fù)的移植治療方法。干細(xì)胞具有多向分化潛能以及免疫調(diào)節(jié)能力,其應(yīng)用療法彌補(bǔ)了目前傳統(tǒng)化學(xué)藥物的不足,在結(jié)腸炎、糖尿病、關(guān)節(jié)炎、肝硬化、腎臟、心臟病、慢性阻塞性肺疾病等慢性疾病的治療帶來(lái)了新希望[1]。因此隨著技術(shù)和研究的發(fā)展,干細(xì)胞療法領(lǐng)域的優(yōu)勢(shì)日益凸顯,受到了關(guān)注[1] 。目前全球已有超 40 款干細(xì)胞藥物上市,涉及適應(yīng)癥廣泛,包括膝關(guān)節(jié)軟骨損傷、移植物抗宿主病、I 型糖尿病等 (表 1)。


表 1. 部分上市干細(xì)胞產(chǎn)品信息

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞
誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (induced Pluripotent Stem Cells, iPSCs) 是干細(xì)胞的一種,通過(guò)基因編輯將終末分化的體細(xì)胞去分化重編程獲得[2]。誘導(dǎo)多能干細(xì)胞技術(shù)的問(wèn)世解決了免疫排斥的風(fēng)險(xiǎn)和倫理爭(zhēng)議的問(wèn)題,因此 2006 年日本科學(xué)家中山伸彌報(bào)道以來(lái),iPSCs 就成為了干細(xì)胞研究領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。目前臨床實(shí)驗(yàn)中有 111 項(xiàng) iPSCs 相關(guān)的在研項(xiàng)目[3],主要應(yīng)用于治療退行性疾病和對(duì)損傷組織、細(xì)胞的修復(fù),例如脊髓損傷、黃斑病變、血小板減少癥、關(guān)節(jié)軟骨損傷等疾病[2,4-5]。
盡管 iPSCs 具有很大的治療潛力,但其在重編程過(guò)程中所引入基因?qū)е?iPSCs 來(lái)源的細(xì)胞在移植后形成腫瘤或腫瘤樣病變,因此基因編輯重編程技術(shù)在臨床研究上的安全性有待商榷。2013 年,北大鄧宏魁團(tuán)隊(duì)報(bào)道了通過(guò)小分子誘導(dǎo),利用 CHIR99021、Y-27632、E-616452 (RepSox) 等小分子抑制 GSK3β、ROCK、TβRI 等靶點(diǎn),將體細(xì)胞重編程為多潛能干細(xì)胞 (Chemically induced Pluripotent Stem Cells, CiPSCs)[6],并在今年成功完成了人 CiPSCs 的誘導(dǎo)[7]。相較于傳統(tǒng)的方法,化學(xué)小分子誘導(dǎo)的方法規(guī)避了轉(zhuǎn)基因操作帶來(lái)的潛在遺傳風(fēng)險(xiǎn),并且具有易操作、可精準(zhǔn)調(diào)控等優(yōu)點(diǎn),更能適應(yīng)于臨床上的規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化要求,是再生醫(yī)學(xué)的全新領(lǐng)域。

圖 1. 人體細(xì)胞化學(xué)重編程誘導(dǎo)人 CiPSCs[7]

利用小分子抑制纖維細(xì)胞的特征、促進(jìn)細(xì)胞增殖能力和激活去分化相關(guān)基因,分階段使用不同組合的小分子逐步誘導(dǎo)人體細(xì)胞重編程為人化學(xué)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞

小分子化合物與干細(xì)胞療法

在干細(xì)胞療法中,化學(xué)小分子誘導(dǎo)的應(yīng)用不僅展示在多能干細(xì)胞的重編程上,也在干細(xì)胞衍生細(xì)胞的定向分化誘導(dǎo)中起到了至關(guān)重要的作用。截止目前為止,小分子化合物在干細(xì)胞療法中可以發(fā)揮以下的作用 (圖 2)


a. 引入新的重編程方法,加速誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的產(chǎn)生[6-7];
b. 維持體外培養(yǎng)干細(xì)胞的分化潛能和自我更新能力[8];
c. 誘導(dǎo)干細(xì)胞的定向分化[9];
d. 誘導(dǎo)成體細(xì)胞轉(zhuǎn)分化成為另一種成體細(xì)胞[10]。


圖 2. 小分子化合物與干細(xì)胞療法

在干細(xì)胞調(diào)控中,小分子化合物具有以下不可替的優(yōu)點(diǎn):
a. 成本低、儲(chǔ)存方便,純度高,批次間的穩(wěn)定性好;
b. 作用快:小分子可滲透細(xì)胞,相較于基因編輯法作用效果更快,縮短了重編程和分化的時(shí)間;
c. 安全性更高:小分子不存在傳統(tǒng)基因編輯法的遺傳風(fēng)險(xiǎn);
d. 時(shí)空調(diào)控性強(qiáng):小分子化合物誘導(dǎo)效果會(huì)隨著濃度和時(shí)間的變化而改變,在不同的實(shí)驗(yàn)方案中會(huì)起到不一樣的效果,并且生物學(xué)效果可逆。
GMP 小分子化合物

小分子化合物在標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)模化制備細(xì)胞上都有著巨大的優(yōu)勢(shì),是細(xì)胞療法的重要輔助材料。在干細(xì)胞治療的應(yīng)用研究中,保證原材料的穩(wěn)定和質(zhì)量對(duì)于細(xì)胞標(biāo)準(zhǔn)化制備來(lái)說(shuō)至關(guān)重要?,F(xiàn)在 MCE 推出了Good Manufacturing Practice (GMP) 級(jí)別的小分子化合物,按照 ICH Q7[11] 指南相關(guān)章節(jié)進(jìn)行生產(chǎn),保證了產(chǎn)品的高質(zhì)量、生產(chǎn)可追溯性以及批次間的穩(wěn)定性和一致性。


MCE 提供的 GMP 小分子化合物可用于干細(xì)胞的重編程、干性維持、轉(zhuǎn)分化、增殖擴(kuò)增和定向分化,可以降低后期臨床實(shí)驗(yàn)中試劑轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)和成本。


相關(guān)產(chǎn)品

Laduviglusib (GMP)

是 GMP 級(jí)別的 Laduviglusib。Laduviglusib 是一種 GSK-3α/β 抑制劑。可誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞向神經(jīng)細(xì)胞轉(zhuǎn)化;誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞、器官轉(zhuǎn)化成多能干細(xì)胞;誘導(dǎo)多能干細(xì)胞向成肌細(xì)胞、胰島細(xì)胞的分化;維持體外培養(yǎng)多能干細(xì)胞的干性和增殖能力。

Y-27632 dihydrochloride (GMP)

是 GMP 級(jí)別的 Y-27632 dihydrochloride。Y-27632 dihydrochloride 是一種 ATP 競(jìng)爭(zhēng)性的 ROCK 抑制劑,可增強(qiáng)人多潛能干細(xì)胞向肌源性細(xì)胞分化能力。

XAV-939 (GMP)

是 GMP 級(jí)別的 XAV-939。XAV-939 是一種 Tankyrase 抑制劑,對(duì) TNKS1 和 TNKS2 具有抑制活性。可誘導(dǎo)人多能干細(xì)胞分化為功能性神經(jīng)元;促進(jìn)多能干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化的能力。

SB-431542 (GMP)

是 GMP 級(jí)別的 SB-431542。SB-431542 是一種 TGF-β 受體激酶抑制劑,可誘導(dǎo)人多能干細(xì)胞向胰島細(xì)胞、功能性神經(jīng)細(xì)胞分化。

LDN193189 (GMP)

是 GMP 級(jí)別的 LDN193189。LDN193189 是一種選擇性的 BMP I 型受體抑制劑,可誘導(dǎo)人多能干細(xì)胞向胰島細(xì)胞、造血祖細(xì)胞的分化。

RepSox (GMP)

是 GMP 級(jí)別的 RepSox。RepSox 是一種 TGF-β-RI/ALK5受體激酶抑制劑,可誘導(dǎo)人多能干細(xì)胞向胰島細(xì)胞、功能性神經(jīng)細(xì)胞分化。

MCE 的所有產(chǎn)品僅用作科學(xué)研究或藥證申報(bào),我們不為任何個(gè)人用途提供產(chǎn)品和服務(wù)


參考文獻(xiàn)

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[1] Mousaei Ghasroldasht M, et al. Stem Cell Therapy: From Idea to Clinical Practice. Int J Mol Sci. 2022;23(5):2850.
[2] Current status and future directions of clinical applications using iPS cells—focus on Japan[J]. The FEBS Journal.
[3] Mandai M, et al. Autologous Induced Stem-Cell-Derived Retinal Cells for Macular Degeneration. N Engl J Med. 2017 Mar 16;376(11):1038-1046.
[4] Nakamura S, et al. Ex vivo generation of platelet products from human iPS cells. Inflamm Regen. 2020 Dec 1;40(1):30.
[5] Japan Agency For Medical Research and Development(2020) Clinical trial with human ES cells for congenitalurea cycle disorder, 20200521
[6] Hou P, et al. Pluripotent stem cells induced from mouse somatic cells by small-molecule compounds. Science. 2013, 341(6146):651-4.
[7] Guan J, et al. Chemical reprogramming of human somatic cells to pluripotent stem cells. Nature. 2022 May;605(7909):325-331.
[8] Du Y, et al. Human pluripotent stem-cell-derived islets ameliorate diabetes in non-human primates. Nat Med. 2022;28(2):272-282.
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[10] Cao N et al. Conversion of human fibroblasts into functional cardiomyocytes by small molecules. Science. 2016;352(6290):1216-1220.




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