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IL-6
白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6,簡稱IL-6)是一種由免疫系統(tǒng)細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白質(zhì)分子,屬于細(xì)胞因子(Cytokine)家族的一員。IL-6在免疫系統(tǒng)、炎癥反應(yīng)和體內(nèi)平衡調(diào)節(jié)中起著重要作用,同時也參與了多種生理和病理過程。
IL-6的作用方式與特點
①免疫調(diào)節(jié):IL-6在免疫系統(tǒng)中起著重要的調(diào)節(jié)作用,它能夠刺激白細(xì)胞(包括B細(xì)胞、T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)的增殖和分化,尤其是B細(xì)胞的活化,從而促進抗體產(chǎn)生。
②炎癥反應(yīng):IL-6作為典型的炎癥介質(zhì),它在感染、組織損傷和炎癥過程中產(chǎn)生并釋放,從而參與調(diào)控各類炎癥反應(yīng)(發(fā)熱、疼痛、紅腫和局部白細(xì)胞的移動)。而在某些情況下,IL-6也會起到抗炎的作用。
③體內(nèi)平衡:IL-6還參與了體內(nèi)的平衡調(diào)節(jié),包括脂質(zhì)代謝、紅細(xì)胞生成和神經(jīng)系統(tǒng)功能。它可以影響機體的代謝和生理狀態(tài),例如它可以促進肝臟釋放葡萄糖,提高血糖水平,以滿足機體在應(yīng)激情況下的能量需求。
④疾病關(guān)聯(lián):異?;钴S的IL-6與多種疾病和病理情況有關(guān),包括慢性炎癥性疾病、自身免疫疾病、癌癥和心血管疾病。因此,IL-6被認(rèn)為是炎癥性和免疫相關(guān)疾病的治療靶點。
總之,IL-6是一個多功能的細(xì)胞因子,參與了免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)、應(yīng)激響應(yīng)和體內(nèi)平衡調(diào)節(jié)等多個生理和病理過程。它在維護機體的平衡和應(yīng)對外界威脅方面具有重要作用。然而,過度或不適當(dāng)?shù)腎L-6活性可能會導(dǎo)致疾病發(fā)展,因此對其作用方式的深入理解對于疾病的研究和治療具有重要意義。
IL-6參與的信號通路及其機制
白細(xì)胞介素-6(IL-6)在免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)、應(yīng)激響應(yīng)和體內(nèi)平衡中參與了多個信號通路。
①JAK-STAT通路
是一條由細(xì)胞因子刺激的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,參與細(xì)胞的生長、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等許多重要的生物學(xué)過程。
○
IL-6與其受體復(fù)合物(包括IL-6受體和gp130)結(jié)合,導(dǎo)致受體的聚集;
○
這會激活Janus激酶(JAK),JAK磷酸化gp130和其他細(xì)胞內(nèi)JAK蛋白;
○
磷酸化的gp130允許STAT蛋白結(jié)合并磷酸化,形成磷酸化的STAT二聚體;
○
磷酸化的STAT二聚體進入細(xì)胞核,與DNA結(jié)合并調(diào)控基因表達(dá),影響細(xì)胞的功能,包括免疫細(xì)胞的活化。
②Ras-MAPK通路
該通路通常與細(xì)胞增殖和炎癥反應(yīng)相關(guān)。
○
IL-6信號可以通過激活Ras蛋白來啟動這個通路;
○
激活的Ras激活了Raf激酶,Raf激酶進一步激活MEK(MAPK/ERK激酶激活蛋白激酶);
○
MEK最終激活ERK(外來信號調(diào)節(jié)激酶),進入細(xì)胞核并影響基因表達(dá),從而影響細(xì)胞的增殖、存活和分化。
③PI3K-Akt通路
IL-6信號還可以通過PI3激酶(PI3K)-Akt通路傳遞。這個通路涉及到細(xì)胞的存活、增殖和代謝調(diào)節(jié)。
○
IL-6信號通過激活PI3激酶(PI3K)來啟動這個通路;
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活化的PI3K產(chǎn)生PI3-磷酸脂酶二酮(PIP3),從而激活A(yù)kt蛋白;
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激活的Akt影響多個細(xì)胞功能,包括細(xì)胞生存、增殖和代謝。
④SOCS通路
IL-6信號還可以通過一種負(fù)反饋機制——SOCS(Suppressors of Cytokine Signaling)來傳遞。
○
IL-6信號可以誘導(dǎo)SOCS蛋白的表達(dá);
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SOCS蛋白可以抑制JAK的活性,從而限制IL-6信號通路,起到負(fù)反饋調(diào)控的作用。
⑤NF-κB通路
IL-6信號有時也與核因子κB(NF-κB)通路有關(guān)。NF-κB是一個調(diào)控炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答的重要轉(zhuǎn)錄因子。
○
IL-6信號可以激活核因子κB(NF-κB)通路;
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激活的NF-κB轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核,結(jié)合到特定基因上,導(dǎo)致炎癥因子和其他生物活性分子的表達(dá);
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這些效應(yīng)有助于炎癥反應(yīng)的調(diào)控和免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)。
⑥應(yīng)激響應(yīng)通路
IL-6在應(yīng)激情況下發(fā)揮作用,通過激活應(yīng)激響應(yīng)通路,如糖皮質(zhì)激素信號通路,來幫助機體應(yīng)對應(yīng)激情況。這包括提高血糖水平和抑制炎癥反應(yīng)等生理響應(yīng)。
⑦體內(nèi)平衡調(diào)節(jié)
IL-6還可以影響體內(nèi)平衡,包括調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、紅細(xì)胞生成和神經(jīng)系統(tǒng)功能。這些效應(yīng)通常與多種信號通路相互作用,以維持機體的內(nèi)穩(wěn)態(tài)。
IL-6參與的多重信號通路在免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)、應(yīng)激響應(yīng)和體內(nèi)平衡等過程中起到關(guān)鍵作用。不同的通路可以影響不同的細(xì)胞功能和生物學(xué)過程,從而在機體內(nèi)維持穩(wěn)態(tài)和應(yīng)對各種生理和病理挑戰(zhàn)。
IL-6的臨床應(yīng)用
白細(xì)胞介素-6(IL-6)在臨床中有多種應(yīng)用,尤其是與免疫調(diào)節(jié)、炎癥性疾病和腫瘤治療相關(guān)的領(lǐng)域。
①風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療
IL-6在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid Arthritis, RA)的治療中有應(yīng)用。藥物如托珠單抗(Tocilizumab)是一種抗IL-6受體的單克隆抗體,用于減輕RA患者的關(guān)節(jié)炎癥狀[4]。
②炎癥性腸病治療
IL-6在炎癥性腸?。ㄈ缈肆_恩病和潰瘍性結(jié)腸炎)的治療中也有應(yīng)用。在炎癥性腸病中,IL-6含量顯著上升,而托珠單抗等生物制劑可以降低其含量,因此經(jīng)常用于減輕這些疾病的炎癥癥狀。
③多發(fā)性骨髓瘤治療
IL-6在多發(fā)性骨髓瘤(Multiple Myeloma, MM)的治療中起到作用。IL-6與多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)展和進展有關(guān),IL-6可以通過PD-L1的上調(diào)誘導(dǎo)骨髓細(xì)胞的免疫抑制特性和Arg-1表達(dá)以及ROS和NO產(chǎn)生,同時,IL-6能夠下調(diào)抗原呈遞骨髓細(xì)胞的功能,因此抑制IL-6信號通路可以是治療策略的一部分。
④癌癥治療
IL-6與某些腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移有關(guān),因此IL-6信號通路也成為腫瘤治療的研究焦點。一些藥物如托珠單抗,可以通過干擾IL-6通路來抑制腫瘤的生長。
⑤急性炎癥反應(yīng)
IL-6是急性炎癥反應(yīng)的一個標(biāo)志性分子,其血清水平常常升高。在某些情況下,監(jiān)測IL-6水平可以幫助評估炎癥程度和疾病嚴(yán)重性,同時,減少IL-6的含量也可以作為減少炎癥反應(yīng)的一種方式。
IL-6信號通路導(dǎo)致含有微紅蛋白-223(MR-233)的外體分泌,抑制了肝細(xì)胞NLRP3炎癥體的活性,導(dǎo)致炎癥被抑制,脫皮相關(guān)的纖維化被減弱。發(fā)揮了抗炎細(xì)胞因子的作用。
⑦病毒肺炎治療
在(SARS-CoV-2)感染的治療中,IL-6抑制劑有時被用于減輕病情的炎癥和細(xì)胞因子釋放綜合癥(Cytokine Release Syndrome,CRS)。
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