過(guò)程監(jiān)測(cè)創(chuàng)新技術(shù)

附錄1 - 在污染控制策略中

需要考慮哪些關(guān)鍵領(lǐng)域？

■ 人員

■ 公用工程

■ 過(guò)程

■ 設(shè)施

■ 設(shè)備

■ 材料

每一個(gè)CCS都從質(zhì)量文化開(kāi)始

微生物限度、細(xì)菌內(nèi)毒素、

TOC和電導(dǎo)率快速檢測(cè)

傳統(tǒng)微生物檢測(cè)方法，如微生物限度和無(wú)菌檢測(cè)需要數(shù)天甚至數(shù)周才能獲得結(jié)果。這些檢測(cè)不僅會(huì)延遲生產(chǎn)，而且還不能提供實(shí)時(shí)信息，從而無(wú)法做出當(dāng)前決策。為了加快這些檢測(cè)的速度，制藥企業(yè)應(yīng)考慮實(shí)施RMM，以獲得可操作性的結(jié)果，并用于監(jiān)測(cè)整個(gè)設(shè)施和生產(chǎn)過(guò)程。附錄1指出：“制藥企業(yè)應(yīng)考慮采用適當(dāng)?shù)奶娲O(jiān)測(cè)系統(tǒng)，例如快速微生物檢測(cè)方法，以加快檢測(cè)微生物污染問(wèn)題并降低產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)。"

特別是，制藥企業(yè)應(yīng)考慮RMM，其中微生物檢測(cè)結(jié)果可以與平板計(jì)數(shù)相關(guān)聯(lián)，否則所獲得的信息或數(shù)據(jù)可能不具有可操作性。例如，與傳統(tǒng)方法相比，用于微生物檢測(cè)的高通量流式細(xì)胞術(shù)可以提供快速微生物檢測(cè)結(jié)果——如Sievers^® Soleil快速微生物檢測(cè)儀，并且還可以將其與平板計(jì)數(shù)相關(guān)聯(lián)。這允許用戶對(duì)可能與CCS許多要素相關(guān)的數(shù)據(jù)做出可操作性決策，如設(shè)施、環(huán)境監(jiān)測(cè)（EM，environmental monitoring）、人員、水系統(tǒng)、設(shè)備、清潔驗(yàn)證、最終產(chǎn)品、材料等。RMM有助于實(shí)現(xiàn)材料或包裝在生產(chǎn)過(guò)程中更快的周轉(zhuǎn)時(shí)間，從而可以更快地將這些材料和包裝放行到生產(chǎn)過(guò)程中。

相反，當(dāng)采用自動(dòng)熒光裝置或另一種方法進(jìn)行測(cè)量時(shí)，信息可能不與平板計(jì)數(shù)關(guān)聯(lián)，從而限制了檢測(cè)方法的價(jià)值以及進(jìn)行可操作性決策的能力。當(dāng)RMM關(guān)聯(lián)到平板計(jì)數(shù)時(shí)，在CCS中采用這些方法將被簡(jiǎn)化，替代方法的驗(yàn)證將增強(qiáng)采用PAT的信心，以縮短獲得檢測(cè)結(jié)果的時(shí)間并提高正常運(yùn)行時(shí)間。

與微生物限度檢測(cè)類似，細(xì)菌內(nèi)毒素污染在任何制藥企業(yè)都存在高風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)盡可能對(duì)其密切監(jiān)測(cè)。然而，近40年來(lái)，細(xì)菌內(nèi)毒素污染藥典檢測(cè)沒(méi)有太大創(chuàng)新，而傳統(tǒng)方法又容易出錯(cuò)?，F(xiàn)在，隨著向心微流體技術(shù)的進(jìn)步，能快速、簡(jiǎn)單地設(shè)置細(xì)菌內(nèi)毒素檢測(cè)試驗(yàn)，與傳統(tǒng)方法相比，能快速提供檢測(cè)結(jié)果。因此，在附錄1中討論的許多領(lǐng)域中（人員、設(shè)施、公用工程、設(shè)備、清潔驗(yàn)證、過(guò)程、材料等），微生物污染檢測(cè)得以加快，同時(shí)風(fēng)險(xiǎn)也降低。

目前，新技術(shù)比以往任何時(shí)候都得以被廣泛接受，用于代替?zhèn)鹘y(tǒng)方法，尤其是當(dāng)新技術(shù)提供更快、更易于操作的藥典檢測(cè)時(shí)。細(xì)菌內(nèi)毒素檢測(cè)和向心微流體技術(shù)就屬于這種情況，可以提供更快速、更簡(jiǎn)單的合規(guī)性檢測(cè)。熟悉傳統(tǒng)細(xì)菌內(nèi)毒素檢測(cè)方法的人都很清楚96孔板和凝膠法測(cè)定是多么耗時(shí)。這些方法還需要由訓(xùn)練有素的分析人員來(lái)完成，并且容易出錯(cuò)，即使非常合格的技術(shù)人員也是如此。

旁線細(xì)菌內(nèi)毒素檢測(cè)對(duì)于清潔驗(yàn)證、過(guò)程監(jiān)測(cè)或?qū)崟r(shí)檢測(cè)非常有價(jià)值，但是對(duì)于這些應(yīng)用，必須擁有易于使用且對(duì)分析人員而言培訓(xùn)要求的檢測(cè)系統(tǒng)。通過(guò)使用微流體技術(shù)的Sievers^® Eclipse細(xì)菌內(nèi)毒素檢測(cè)儀，在進(jìn)行藥典分析時(shí)，分析人員技能要求被降低，設(shè)置時(shí)間減少，但獲得檢測(cè)結(jié)果的時(shí)間被加快。制藥企業(yè)可以使高技能分析人員從事分析優(yōu)化工作或從事可以提供更大價(jià)值的其它分析工作。通過(guò)使用創(chuàng)新向心微流體技術(shù)來(lái)簡(jiǎn)化細(xì)菌內(nèi)毒素檢測(cè)，檢測(cè)可作為CCS的一部分輕松進(jìn)行。Sievers Eclipse提供了細(xì)菌內(nèi)毒素藥典檢測(cè)方法，不需要訓(xùn)練有素的微生物學(xué)專業(yè)分析人員，并大大減少所需的移液步驟，從而使制藥企業(yè)更快、更便捷地獲得檢測(cè)結(jié)果。

微流體技術(shù)也有助于實(shí)現(xiàn)可持續(xù)性發(fā)展目標(biāo)。與傳統(tǒng)96孔板和凝膠法檢測(cè)相比，在Sievers Eclipse中使用向心微流體，鱟試劑的使用減少了90%。當(dāng)制藥企業(yè)尋求技術(shù)以為其CCS和可持續(xù)性發(fā)展目標(biāo)提供支持時(shí)，應(yīng)考慮采用向心微流體技術(shù)，以更快、更便捷地進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素檢測(cè)，從而節(jié)省資源。

附錄1指出，注射用水（WFI）系統(tǒng)“應(yīng)包括連續(xù)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，如TOC和電導(dǎo)率，因?yàn)榕c離散取樣相比，這些系統(tǒng)可以更好地反映整體系統(tǒng)性能。"最終，連續(xù)監(jiān)測(cè)將為水系統(tǒng)可能受到的潛在污染水平提供更好的衡量標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)施諸如TOC和電導(dǎo)率實(shí)時(shí)檢測(cè)、采用微流體技術(shù)來(lái)旁線評(píng)估細(xì)菌內(nèi)毒素或采用快速微生物檢測(cè)方法來(lái)進(jìn)行微生物限度檢測(cè)成為在水進(jìn)入上游生產(chǎn)過(guò)程前對(duì)污染進(jìn)行檢測(cè)的關(guān)鍵。這些檢測(cè)方法最終會(huì)降低獲得結(jié)果的時(shí)間，并優(yōu)化整體的正常生產(chǎn)運(yùn)行時(shí)間。

Sievers團(tuán)隊(duì)為Sievers^® M500分析儀和實(shí)時(shí)放行檢測(cè)驗(yàn)證提供支持，使制藥企業(yè)在其工廠中成功實(shí)施RTRT。當(dāng)在工廠中采用任何新儀器時(shí)，都需要進(jìn)行驗(yàn)證。對(duì)于采用過(guò)程分析技術(shù)來(lái)實(shí)施RTRT，過(guò)程驗(yàn)證是關(guān)鍵。從傳統(tǒng)的基于實(shí)驗(yàn)室的檢測(cè)過(guò)渡到在線放行檢測(cè)，會(huì)存在固有風(fēng)險(xiǎn)，這些風(fēng)險(xiǎn)包括采用單一儀器來(lái)監(jiān)測(cè)整個(gè)設(shè)施或整個(gè)水系統(tǒng)。額外的檢測(cè)包括進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以評(píng)估哪些使用點(diǎn)可能對(duì)過(guò)程和產(chǎn)品最為重要。一旦確定后，制藥企業(yè)就必須了解其如何影響這些使用點(diǎn)的清潔度。以上為過(guò)程驗(yàn)證步驟的單個(gè)示例，還有更多與整個(gè)過(guò)程驗(yàn)證相關(guān)的示例。在Sievers分析儀團(tuán)隊(duì)的驗(yàn)證支持下，制藥企業(yè)會(huì)對(duì)其采用合規(guī)的實(shí)時(shí)檢測(cè)或監(jiān)測(cè)策略來(lái)增強(qiáng)其污染控制綜合措施充滿信心。

對(duì)清潔驗(yàn)證樣品進(jìn)行連續(xù)檢測(cè)，以確保在生產(chǎn)過(guò)程中使用的設(shè)備沒(méi)有殘留污染。TOC和電導(dǎo)率能夠全面反映產(chǎn)品攜帶的化學(xué)污染情況，但是制藥企業(yè)仍經(jīng)常在實(shí)驗(yàn)室分析清潔驗(yàn)證樣品，從而對(duì)設(shè)備放行造成延誤。對(duì)于TOC和電導(dǎo)率實(shí)驗(yàn)室分析，在隔離樣品時(shí)也有可能引入人為誤差。

細(xì)菌內(nèi)毒素和微生物限度檢測(cè)是降低清潔驗(yàn)證程序風(fēng)險(xiǎn)的重要組成部分，因?yàn)榧词乖谇鍧嵒蛳竞?，在設(shè)備上仍可能存在革蘭氏陰性細(xì)菌。然而，這些傳統(tǒng)的檢測(cè)方法需要更簡(jiǎn)單、更快速，才能用于清潔驗(yàn)證的旁線或過(guò)程監(jiān)測(cè)工具?，F(xiàn)在，通過(guò)采用向心微流體方法的Sievers細(xì)菌內(nèi)毒素檢測(cè)儀和快速微生物檢測(cè)方法的微生物限度檢測(cè)，制藥企業(yè)能夠使用易于使用并更快產(chǎn)生結(jié)果的儀器來(lái)降低與設(shè)備污染相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。通過(guò)配合使用Sievers TOC和電導(dǎo)率分析儀進(jìn)行在線清潔驗(yàn)證，制藥企業(yè)可以全面了解清潔過(guò)程，并能夠快速做出決策以地提高設(shè)備的正常運(yùn)行時(shí)間和生產(chǎn)能力。

結(jié)論