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消除免疫球蛋白 Fc 與 Fc γ 受體 (FcγR) 的結(jié)合對于避免對治療性抗體和融合蛋白產(chǎn)生不需要的炎癥反應(yīng)是非常必要的。下面我們描述了免疫球蛋白的一些常見修飾及其對免疫反應(yīng)的影響。

IgG1 與 IgG4

IgG1 mAb 通過可變 (Fab) 區(qū)與靶抗原結(jié)合，并可以通過恒定 (Fc) 區(qū)參與其他效應(yīng)功能。許多免疫細胞表達特異性結(jié)合 IgG Fc 區(qū) (FcγR) 的受體。 FcγR 識別 IgG 包被的靶標，例如調(diào)理病原體或免疫復合物；交聯(lián)導致下游信號級聯(lián)的內(nèi)化和激活。 FcγR 激活引發(fā)的兩種效應(yīng)細胞活性包括抗體依賴性細胞吞噬作用 (ADCP) 和抗體依賴性細胞毒性 (ADCC)。 IgG1 Fc 區(qū)還包含補體成分 C1q 的結(jié)合位點，可啟動補體級聯(lián)反應(yīng)，導致補體依賴性細胞毒性 (CDC)。 IgG Fc 還可以與新生兒 Fc 受體 FcRn 結(jié)合，調(diào)節(jié)抗體回收 - 影響 IgG 的半衰期。

多年來，科學家們研究了與這些不同配體結(jié)合所涉及的特定殘基，目的是改變抗體的天然特性，以增強被認為是積極的作用（例如，提高對腫瘤細胞的殺傷力，或延長半衰期）。生命）或減少被視為負面的影響（例如，避免過度刺激免疫反應(yīng)）。

許多治療性 IgG4 抗體已被開發(fā)出來，因為人們曾經(jīng)認為這種同種型缺乏效應(yīng)子功能。然而，事實并非如此，IgG4 CD28 抗體 TGN1412 的災(zāi)難性試驗表明，該試驗在 6 名健康人類志愿者中引發(fā)了細胞因子風暴，其中一人失去了腳趾和手指，所有人都面臨著未來潛在的健康并發(fā)癥。

什么是抗體中的 LALA 突變？

廣泛使用的 IgG1 變體之一是 L234A/L235A (LALA)。這些取代減少了與 IgG Fc 受體 FcγRI、FcγRII 和 FcγRIII 以及補體成分 C1q 的結(jié)合。當不需要Fc受體的結(jié)合和激活時，例如當產(chǎn)品被用作細胞因子或類似物的拮抗劑時，此類抗體是有用的。許多使用LALA突變的治療抗體已進入臨床試驗（例如bimagrumab、cemiplimab、galcanezumab、progolimab、risankizumab、spesolimab、teplizumab）。然而，現(xiàn)在已知 LALA 變體仍然與 Fc 受體有大量結(jié)合，因此已經(jīng)開發(fā)了許多其他變體以尋求消除與 Fcγ 受體的結(jié)合

什么是抗體中的 LALAPG / LALA-PG 突變？

LALAPG 包括三個點突變：L234A、L235A 和 P329G。 LALAPG 變體抑制與 FcγR 和 C1q 的結(jié)合，而 FcRn 結(jié)合和 Fc 穩(wěn)定性不受影響。具有這組突變的幾種抗體已進入臨床試驗（例如cergutuzumab、cibisatamab、faricimab、RG7386）。

什么是抗體中的 N297A 突變？

N297A 是小鼠和人免疫球蛋白中第 297 位丙氨酸 (A) 被天冬酰胺 (N) 取代的突變。

Fc 區(qū)被糖基化，N297 突變很容易消除碳水化合物，導致與 Fc 受體和 C1q 的結(jié)合減少。至少三種使用 N297A 突變的治療抗體進入臨床試驗（例如 atezolizumab、clazakizumab、otelixizumab）。然而，碳水化合物的去除是一個巨大的變化，會顯著破壞 Fc 結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，導致可制造性、穩(wěn)定性和藥代動力學方面的潛在問題。

ichorbio 擁有一系列Fc Silenced

Mouse Anti-Mouse PD-1 Antibody (RMP1-14) LALAPG

Mouse Anti-Mouse PD-1 Antibody (RMP1-14) D265A

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