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了解阿爾茨海默病的血漿生物標(biāo)志物如何在一天中波動(dòng)是其在臨床和研究環(huán)境中有效使用的關(guān)鍵。這項(xiàng)研究專門研究了p-tau217、Aβ40、Aβ42、GFAP和NfL，以確定它們的水平是否會(huì)隨著一天中的時(shí)間而變化。研究結(jié)果揭示了顯著的日變化，特別是pTau217和Aβ42，它們?cè)谠缟线_(dá)到水平，在下午和晚上達(dá)到峰值。這些波動(dòng)凸顯了在采集血液樣本以進(jìn)行AD準(zhǔn)確診斷和疾病監(jiān)測(cè)時(shí)考慮一天中的時(shí)間的重要性。需要未來的研究來標(biāo)準(zhǔn)化血漿采集時(shí)間，并研究驅(qū)動(dòng)這些變化的潛在機(jī)制，以優(yōu)化血液生物標(biāo)志物的臨床應(yīng)用。

P-tau217 and other blood biomarkers of dementia variation with time of day

期刊：Translational Psychiatry 2024年9月

IF：6.8

英國(guó)薩里大學(xué)薩里睡眠研究中心

研究背景

阿爾茨海默?。ˋD）是最常見的癡呆癥，占所例的80%，該疾病的標(biāo)志包括大腦中的淀粉樣斑塊和過度磷酸化的tau纏結(jié)。血漿生物標(biāo)志物為篩查和診斷、分層、監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展和評(píng)估治療反應(yīng)提供了具有成本效益和時(shí)間效益的微創(chuàng)工具。已提出的生物標(biāo)志物包括淀粉樣蛋白β（Aβ40、Aβ42及其比值）、磷酸化tau（p-tau181和p-tau217）、膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）和神經(jīng)絲輕鏈蛋白（NfL）。這些生物標(biāo)志物的敏感性和特異性是一個(gè)積極研究的領(lǐng)域。特別是，p-tau217已被證明是預(yù)測(cè)認(rèn)知能力下降和監(jiān)測(cè)DMT治療療效的有價(jià)值的生物標(biāo)志物。

盡管血漿生物標(biāo)志物作為臨床工具顯示出巨大的前景，但人們對(duì)可能影響這些生物標(biāo)志物在血液中濃度的非疾病相關(guān)因素知之甚少。由于人口統(tǒng)計(jì)學(xué)或共病因素，生物標(biāo)志物水平可能因個(gè)體而異，但也可能因行為或生物過程（個(gè)體內(nèi)差異）而在個(gè)體內(nèi)有所不同。特別是在一天的時(shí)間中的變化規(guī)律，因?yàn)檠褐械脑S多生理變量顯示24小時(shí)的節(jié)律性。然而，迄今為止，在實(shí)施癡呆癥血漿生物標(biāo)志物時(shí)，還沒有考慮到采樣時(shí)間的影響。本研究在一組由輕度臨床阿爾茨海默病患者、他們的護(hù)理人員和認(rèn)知正常的老年人組成的異質(zhì)參與者中探索了癡呆癥相關(guān)血漿生物標(biāo)志物的24小時(shí)內(nèi)的變化。這些數(shù)據(jù)是在類似于現(xiàn)實(shí)生活條件的實(shí)驗(yàn)室條件下收集的，即存在睡眠-覺醒、黑暗-光周期和進(jìn)食的情況。

實(shí)驗(yàn)方法

研究人群

通過薩里臨床研究機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)庫招募：1）認(rèn)知正常的成年人，2）認(rèn)知正常的老年人；3）輕度臨床阿爾茨海默病患者。

樣本采集

參與者放置了留置套管，并相對(duì)于他們習(xí)慣的就寢時(shí)間每三小時(shí)抽取一次血液樣本。

生物標(biāo)志物分析

將血液樣本收集到K2 EDTA 真空采血管中，在4°C下以1620×g的速度在收集后10分鐘內(nèi)離心10分鐘。分離血漿部分并儲(chǔ)存在-80°C下。樣品被運(yùn)往倫敦大學(xué)，使用Simoa HD-X技術(shù)進(jìn)行分析。在這兩項(xiàng)研究中，使用Neuro 4-PlexE檢測(cè)試劑盒（Quanterix，Billerica MA）測(cè)量了以下生物標(biāo)志物：淀粉樣β40（Aβ40）、淀粉樣β42（Aβ42）、GFAP和NfL。使用ALZpath-Simoa測(cè)定法測(cè)量蘇氨酸217磷酸化的Tau（p-tau217），并使用由混合血漿制成的四個(gè)內(nèi)部對(duì)照來監(jiān)測(cè)任何變化。內(nèi)部分析對(duì)照的所有變異系數(shù)均低于10%。

數(shù)據(jù)分析

對(duì)于每種生物標(biāo)志物，計(jì)算每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的平均值，并使用R統(tǒng)計(jì)軟件計(jì)算組內(nèi)相關(guān)性（ICC）。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果

不同生物標(biāo)志物的所有參與者的ICC總和在0.84到0.97之間，各組的ICC值相似。這些數(shù)值意味著參與者之間的差異大于參與者內(nèi)部的差異，并且各組之間的差異相似。

1. 不同生物標(biāo)志物在一天內(nèi)的變化

研究數(shù)據(jù)表明，除GFAP（p=0.065）外，所有生物標(biāo)志物都存在顯著的時(shí)間主效應(yīng)。圖1顯示了24小時(shí)內(nèi)所有參與者的血漿生物標(biāo)志物水平（LS表示與平均值的偏差）。對(duì)于血漿p-tau217，在早上和醒來后不久觀察到值，之后水平在下午和晚上上升到最高值。因此，與晚上（習(xí)慣性就寢前3小時(shí)）的樣本相比，醒來后前兩個(gè)樣本中的p-tau217濃度顯著降低（p<0.0001）。對(duì)于Aβ40、Aβ42和NfL，峰值水平出現(xiàn)在睡眠發(fā)作期間，水平出現(xiàn)在早晨。日變化幅度（LS平均值的變化以占總平均值的百分比表示）為：14.0%（aβ40）、15.3%（aβ42）、4.6%（aα42/aβ40），10.6%（NfL）、17.0%（GFAP）和15.8%（p-tau217）。

圖1.24小時(shí)內(nèi)血漿生物標(biāo)志物水平：p-tau217、aβ40、aβ42、aβ42/aβ40、NfL和GFAP

2. 不同分組對(duì)生物標(biāo)志物的影響

在輕度認(rèn)知障礙組中觀察到對(duì)p-tau217的顯著影響（p=0.003）（圖2），該組對(duì)GFAP的影響接近顯著性（p=0.069）。任何生物標(biāo)志物均未觀察到顯著的組間時(shí)間相互作用。對(duì)于p-tau217，根據(jù)LS平均值估計(jì)的日變化幅度在輕度認(rèn)知障礙組中最大。

圖2. 輕度認(rèn)知障礙、他們的研究伙伴和認(rèn)知功能完好的老年人在24小時(shí)內(nèi)的血漿p-tau217水平（LS均值±SE）

當(dāng)將協(xié)變量（年齡、性別、BMI、PSQI、PSG-AHI）添加到模型中并應(yīng)用于九個(gè)時(shí)間點(diǎn)時(shí)，時(shí)間對(duì)p-tau217、Aβ40、Aβ42、Aβ42/Aβ40和NfL的影響仍然顯著。對(duì)于p-tau217，組的影響仍然顯著，時(shí)間和組之間出現(xiàn)了顯著的相互作用。年齡對(duì)GFAP有顯著影響（p=0.036）。對(duì)于任何生物標(biāo)志物，均未觀察到性別、BMI、PSQI或PSG-AHI的顯著影響（補(bǔ)充表2）。對(duì)于兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)數(shù)據(jù)集（補(bǔ)充表3），GFAP（p=0.006）和p-tau217的年齡也有類似的顯著影響，時(shí)間、組和組X時(shí)間的顯著影響仍然存在。

結(jié)果與討論

本研究探索癡呆癥研究中常用的血漿生物標(biāo)志物的水平，包括p-tau217、Aβ40、Aβ42、Aβ42/Aβ40和NfL隨一天中的時(shí)間而變化。盡管ICC值相當(dāng)大（范圍0.76-0.97），但觀察到這種隨時(shí)間的顯著變化表明參與者之間的差異大于參與者內(nèi)部的差異。這些研究調(diào)查了血漿生物標(biāo)志物的縱向可靠性。

對(duì)于認(rèn)知功能正常的參與者和研究伙伴，觀察到的p-tau217的平均值在0.32至0.62 pg/mL之間，對(duì)于輕度認(rèn)知障礙，其平均值在1.1 pg/mL至1.4 pg/mL范圍內(nèi)。這些范圍與之前報(bào)道的范圍一致，其中<0.40 pg/mL表示p-tau217結(jié)果為陰性，>0.63 pg/mL為陽性。我們觀察到p-tau217、NfL、Aβ40、Aβ42和Aβ42/Aβ40的顯著日變化，顯著影響的日變化幅度為4.6%至15.8%。生物標(biāo)志物的晝夜變化規(guī)律各不相同，但通常在早晨觀察到值。對(duì)于p-tau217，在睡前觀察到最高值，在醒來時(shí)觀察到值。對(duì)于Aβ40和Aβ42，我們觀察到在夜間睡眠期間的最高值和醒來時(shí)的值。對(duì)于NfL，在睡眠期間也觀察到最高值，上午中旬值，下午/晚上和早上相對(duì)穩(wěn)定。需要更大的樣本量來進(jìn)一步確定這種晝夜變化的精確形狀以及生物標(biāo)志物之間的差異。

觀測(cè)到的日變化背后的因素仍有待確定。它們可能與大腦產(chǎn)生、磷酸化和清除的晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)有關(guān)，也可能是對(duì)24小時(shí)內(nèi)行為變化/過程的反應(yīng)，包括睡眠、飲食或姿勢(shì)。

盡管我們觀察到的時(shí)間效應(yīng)可能看起來很小，但當(dāng)它們被置于疾病或治療監(jiān)測(cè)的背景下時(shí)，它們就會(huì)引起臨床興趣。例如，血漿p-tau217最近已成為AD研究中感興趣的生物標(biāo)志物，因?yàn)樗鼘?duì)AD的敏感性、預(yù)測(cè)認(rèn)知能力下降的能力以及跟蹤DMT反應(yīng)的能力。對(duì)Aβ陽性前驅(qū)AD患者的縱向監(jiān)測(cè)顯示，p-tau217每年增加14.7%。這與當(dāng)前研究中觀察到的日變化幅度（15.8%）非常相似。當(dāng)我們考慮到在用donanemab治療長(zhǎng)達(dá)72周后的TRAILBLAZER-ALZ臨床試驗(yàn)中，血漿tau217水平下降了23%，GFAP水平下降了12%時(shí)，這一變化也是有意義的，而在安慰劑下，這兩種生物標(biāo)志物分別增加了6%和15%。這些百分比也在我們研究中觀察到的一天中時(shí)間的系統(tǒng)效應(yīng)范圍內(nèi)。

目前，我們的研究結(jié)果表明，在考慮對(duì)癡呆癥的血漿生物標(biāo)志物進(jìn)行采樣以監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展或治療結(jié)果時(shí)，一天中的時(shí)間很重要。盡管存在現(xiàn)實(shí)世界中存在的混雜因素，包括光/暗周期、睡眠/覺醒狀態(tài)和飲食，但觀察到了一天中的這一時(shí)間變化。因此，在清晨診所獲得的樣本可能會(huì)提供與下午或晚上診所不同的結(jié)果。采集樣本時(shí)，無論是用于診斷還是縱向監(jiān)測(cè)其臨床狀態(tài)，都應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)化或至少記錄一天中的時(shí)間。