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文章來(lái)源：干細(xì)胞者說(shuō)， 作者：步步/小仙

多能干細(xì)胞（Pluripotent Stem Cells, PSC），以胚胎干細(xì)胞（Embryonic Stem Cells, ESC）和誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（induced Pluripotent Stem Cells, iPSC）為代表。1998年報(bào)道人類(lèi)ESC從囊胚期胚胎中分離出來(lái)，2007年報(bào)道人類(lèi)iPSC獲得成功。

多能干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)改變了干細(xì)胞研究和基于細(xì)胞的治療，開(kāi)辟了再生醫(yī)學(xué)的新時(shí)代，特別是細(xì)胞治療來(lái)替代丟失或受損的組織。多能干細(xì)胞逐漸被探索用于各種疾病和損傷的細(xì)胞治療（如帕金森，脊髓損傷、年齡相關(guān)黃斑變性等）。關(guān)于臨床應(yīng)用，但ESC的倫理問(wèn)題和免疫排斥反應(yīng)問(wèn)題凸顯，使得iPSCs在疾病的治療方面擁有更大的應(yīng)用前景。

注：使用PSC進(jìn)行細(xì)胞治療的臨床試驗(yàn)（來(lái)源于參考資料1）

-01-多能干細(xì)胞的歷史

多能干細(xì)胞屬于可自我再生的細(xì)胞類(lèi)型，具有分化為三個(gè)胚層各種細(xì)胞的能力。第一個(gè)多能細(xì)胞系是由人類(lèi)生殖細(xì)胞腫瘤和小鼠未分化隔室建立的胚胎癌（embryonic carcinoma，EC）細(xì)胞系。盡管，EC細(xì)胞在體外是一種強(qiáng)大的工具，但由于其癌癥來(lái)源和非整倍體基因型，這些細(xì)胞不適合臨床應(yīng)用。
1981年，科學(xué)家們建立了第一批小鼠胚胎干細(xì)胞。小鼠ESCs來(lái)源于胚胎著床前囊胚的內(nèi)細(xì)胞團(tuán)（ICM）。囊胚具有生物結(jié)構(gòu)，含有滋養(yǎng)層和ICM, 最終ICM發(fā)育成胎兒各個(gè)組織，滋養(yǎng)層細(xì)胞發(fā)育成胎盤(pán)和胎膜。在胚胎發(fā)育過(guò)程中，ESCs只存在很短的一段時(shí)間，而在體外，ESCs則可以未分化狀態(tài)無(wú)限擴(kuò)增。在過(guò)去的40年里，小鼠ESCs的發(fā)現(xiàn)極大地改變了生物醫(yī)學(xué)研究和再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。

1998年，威斯康星大學(xué)麥迪遜分校的大佬詹姆斯-湯姆森（James Thomson）教授從囊胚期胚胎中分離出一株人類(lèi)胚胎干細(xì)胞系，引發(fā)了全球媒體和倫理研究委員會(huì)的巨大爭(zhēng)議，因?yàn)榉磳?duì)人類(lèi)胚胎用于研究目的。使用hESCs的研究已經(jīng)證明了它們?cè)谂R床環(huán)境中的治療潛力。關(guān)于臨床應(yīng)用，但hESC的倫理問(wèn)題和免疫排斥反應(yīng)問(wèn)題凸顯。
2006年，日本京都大學(xué)山中伸彌（Shinya Yamanaka）教授和他的學(xué)生兼助手高橋和利（Kazutoshi Takahashi）采用四種轉(zhuǎn)錄因子（Oct-3/4, Sox2, Klf4和c-Myc，稱(chēng)為OSKM），從小鼠體細(xì)胞中制備出第一批小鼠誘導(dǎo)多能干細(xì)胞。

2007年，Takahashi等人使用相同的OSKM因子成功制備出第一株人類(lèi)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，具有與hESCs相似的分子和生物學(xué)特征。從那時(shí)起，hiPSC被廣泛研究，擴(kuò)大了我們對(duì)許多疾病發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)，有助于我們開(kāi)發(fā)新的細(xì)胞療法和進(jìn)行個(gè)性化醫(yī)療。

-02-多能干細(xì)胞的臨床應(yīng)用

自從1998年第一株人類(lèi)胚胎干細(xì)胞建系以來(lái)，多能干細(xì)胞的研究在再生醫(yī)學(xué)、疾病建模、藥物篩選和干細(xì)胞治療方面取得了重大進(jìn)展。在臨床試驗(yàn)中，hESCs的使用依然受到倫理問(wèn)題和嚴(yán)格監(jiān)管的限制，有限的臨床前數(shù)據(jù)支持其治療潛力。不可否認(rèn)的是，hESC在疾病的治療方面取得一定的成功。

2012年，Steven Schwartz研究團(tuán)隊(duì)報(bào)告了第一個(gè)使用hESC來(lái)源的視網(wǎng)膜色素上皮（RPE）治療Stargardt黃斑營(yíng)養(yǎng)不良癥的臨床證據(jù)，這是一個(gè)干性年齡相關(guān)性黃斑變性患者。在RPE分化率大于99%的情況下，每例患者單眼視網(wǎng)膜下腔內(nèi)注射5×10*4個(gè)RPE。由于分化RPE的hESC源暴露于小鼠胚胎干細(xì)胞，因此被認(rèn)為是異種移植產(chǎn)物，需要較低劑量的免疫抑制處理。本研究表明，hESCs通過(guò)分化為功能性RPE而改善了患者的視力，沒(méi)有任何嚴(yán)重的不良事件。

隨后，開(kāi)展兩項(xiàng)I/II期臨床試驗(yàn)，并于2015年發(fā)表了研究結(jié)果。在臨床試驗(yàn)中，患者被分為三組，接受三種不同劑量的hESC-RPE，單眼10×10*4、15× 10*4和50×10*4個(gè)RPE細(xì)胞。隨訪22個(gè)月，19例患者視力改善，7例患者無(wú)改善，1例患者視力進(jìn)一步下降。技術(shù)挑戰(zhàn)在于給藥后RPE的不平衡增殖，這個(gè)現(xiàn)象在72%的患者治療后觀察到。
在兩名年齡性黃斑變性的韓國(guó)患者和兩名患有Stargardt黃斑營(yíng)養(yǎng)不良的患者中也進(jìn)行了類(lèi)似的方法。研究結(jié)果：證實(shí)了hESC-RPE細(xì)胞的安全性，有3例患者的視力有所改善。

最近，中國(guó)研究人員在無(wú)異種培養(yǎng)條件下也開(kāi)發(fā)了臨床級(jí)的hESC-RPE細(xì)胞，用于治療濕性年齡相關(guān)性變性患者。由于hESC的倫理問(wèn)題和免疫排斥反應(yīng)問(wèn)題凸顯，使得hiPSC-RPE細(xì)胞成為治療黃斑變性的潛在細(xì)胞來(lái)源。雖然RPE分化方案已經(jīng)得到優(yōu)化，用以提高h(yuǎn)iPSC-RPE細(xì)胞的療效，但依然不足，耗時(shí)且費(fèi)力。為了臨床應(yīng)用，利用對(duì)FGF/MAPK信號(hào)通路的短暫抑制，利用無(wú)飼養(yǎng)層培養(yǎng)條件，開(kāi)發(fā)了一種將“啟動(dòng)"到“na?ve"狀態(tài)的hiPSCs向RPE有效分化的方法。在整個(gè)分化過(guò)程中，hiPSC中特異性轉(zhuǎn)錄因子的過(guò)表達(dá)也是一種產(chǎn)生大量臨床使用的RPE細(xì)胞的有趣方法。在最近研究中，三種轉(zhuǎn)錄因子（OTX2、PAX6和MITF）的過(guò)表達(dá)刺激了hiPSC向RPE的分化，產(chǎn)生了適合移植的功能性RPE細(xì)胞。迄今為止，盡管來(lái)自I/II期臨床試驗(yàn)的報(bào)告數(shù)據(jù)已經(jīng)足以支持hESC-RPE細(xì)胞的安全性，但仍處于不成熟階段。

因此，未來(lái)的研究應(yīng)著眼于RPE的細(xì)胞制造過(guò)程和視網(wǎng)膜下給藥途徑的發(fā)展，以進(jìn)一步改善RPE制造和植入患者視網(wǎng)膜的效果。大量研究表明，hESC衍生的心肌細(xì)胞表現(xiàn)出心臟轉(zhuǎn)錄因子，并表現(xiàn)出心肌細(xì)胞表型和未成熟的電表型。此外，使用hPSC來(lái)源的心肌細(xì)胞可以提供真正的再肌化和移植所需的大量細(xì)胞。因此，這些細(xì)胞可能是治療人類(lèi)心血管疾病的一種有希望的新治療方法。

在一份病例報(bào)告中，hESC來(lái)源的心肌細(xì)胞在嚴(yán)重心力衰竭患者中顯示出潛在的治療效果，并沒(méi)有出現(xiàn)任何后續(xù)并發(fā)癥。這項(xiàng)是一項(xiàng)hESC-心肌祖細(xì)胞治療重度心力衰竭中的1期試驗(yàn)，評(píng)估從hESCs-心肌祖細(xì)胞在纖維蛋白凝膠支架中的安全性，用于治療10例重度心力衰竭患者（NCT02057900）。研究結(jié)果令人鼓舞；不僅證明hESC-心肌祖細(xì)胞達(dá)到臨床級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，并將其與組織工程支架結(jié)合可治療嚴(yán)重心臟病（患者已于2021年10月達(dá)到7年隨訪期）。

目前，兩項(xiàng)使用hESC來(lái)源心肌祖細(xì)胞的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。值得關(guān)注的是，研究結(jié)果將為批準(zhǔn)商業(yè)化鋪平道路。第一項(xiàng)試驗(yàn)由HEARTSHEET® 的發(fā)明者之一，大阪大學(xué)的心臟外科醫(yī)生 Yoshiki Sawa教授通過(guò) iPSC制成心肌細(xì)胞薄片，用于治療心力衰竭。目前，研究小組正在進(jìn)行一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，以驗(yàn)證心肌細(xì)胞薄片治療心力衰竭的安全性和有效性（jRCT2053190081）。臨床適應(yīng)癥是缺血性心臟病，招募10個(gè)病人。

另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)使用基于膠原蛋白的構(gòu)建物BioVAT-HF來(lái)包含hiPSC-心肌細(xì)胞。試驗(yàn)分為兩部分來(lái)評(píng)估細(xì)胞劑量：（A部分）招募18名患者，（B部分）招募35名患者，以測(cè)試大范圍的工程人心肌（EHM）劑量。這項(xiàng)臨床試驗(yàn)預(yù)期結(jié)果將為EHM在刺激人類(lèi)心臟再血管化方面的應(yīng)用提供“概念證明"。迄今為止，尚未報(bào)告不良事件或嚴(yán)重不良事件，支持其安全性。遺憾的是，治療患者數(shù)量相對(duì)較少，在有效性方面還不夠充分。
2010年，Geron公司開(kāi)展了基于多能干細(xì)胞治療的臨床試驗(yàn)之一，使用人類(lèi)胚胎干細(xì)胞來(lái)源的少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞（OPC1）治療脊髓損傷。臨床結(jié)果：5名參與者在給藥一年后安全性得到證實(shí)。磁共振成像顯示：4名參與者的脊髓退化得到改善。Asterias biotheraptic（AST）通過(guò)開(kāi)展SCi Star I/IIa期研究來(lái)繼續(xù)Geron公司的研究，以評(píng)估AST- OPC1 (NCT02302157)的治療效果。該試驗(yàn)的結(jié)果發(fā)表在clinicaltrials.gov上，結(jié)果顯示跑步速度、前肢跨步長(zhǎng)度、前肢縱向偏差和后肢跨步頻率有顯著改善。有趣的是，最近公布的一項(xiàng)多中心、非隨機(jī)、單組、介入性的一期試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，沒(méi)有證據(jù)表明神經(jīng)功能衰退，患者在使用OPC1產(chǎn)品10年后出現(xiàn)腫物增大、脊髓進(jìn)一步損傷或鼻咽形成。該數(shù)據(jù)集提供了可靠的證據(jù)，支持OPC1的安全性，無(wú)事件期長(zhǎng)達(dá)10年，這加強(qiáng)了SCi Star試驗(yàn)的安全性。

對(duì)使用基于hPSC的治療的臨床試驗(yàn)的全球趨勢(shì)的分析表明，77.1%的研究是觀察性的（即沒(méi)有給病人注射細(xì)胞），只有22.9%的研究使用hPSC來(lái)源的細(xì)胞作為介入性治療。

使用hiPSC的研究數(shù)量相對(duì)高于使用hESCs的研究數(shù)量，分別為74.8%和25.2%。大多數(shù)觀察性研究在歐美國(guó)家進(jìn)行，包括美國(guó)（41.6%）和法國(guó)（16.8%），而大多數(shù)干預(yù)性研究在亞洲國(guó)家進(jìn)行，包括中國(guó)（36.7%）、日本（13.3%）和韓國(guó)（10%）。就目標(biāo)疾病而言，也很明確。研究最多的三種疾病是眼科疾病、循環(huán)系統(tǒng)疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病。令人驚訝的是，自發(fā)現(xiàn)hESC以來(lái)，多能干細(xì)胞的臨床應(yīng)用幾乎沒(méi)有取得進(jìn)展。專(zhuān)注于使用iPSCs作為治療藥物的臨床試驗(yàn)數(shù)量相對(duì)較少，這可能歸因于iPSCs基因組不穩(wěn)定、免疫排斥和腫瘤形成的可能性。

治療性ESC注冊(cè)臨床產(chǎn)品

治療性iPSC注冊(cè)臨床產(chǎn)品

從治療的疾病種類(lèi)來(lái)看，iPSC與ESC的注冊(cè)臨床試驗(yàn)涉及多種適應(yīng)癥，包括I型糖尿病、黃斑變性、帕金森病、脊髓損傷等。9款治療性ESC注冊(cè)性臨床產(chǎn)品中，眼科疾病（33%）以及神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?5%）為主要的研究領(lǐng)域，另外也有針對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)（11%）以及泌尿系統(tǒng)（11%）的治療性研究。4款治療性iPSC注冊(cè)性臨床產(chǎn)品中，心血管疾?。?0%）占較大的比例。
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小結(jié)和展望

我們概述了日本使用基于iPSC進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。雖然iPSC仍然面臨諸多挑戰(zhàn)，但仍不能阻擋其在細(xì)胞治療和其他應(yīng)用方面的巨大潛力。大量的科學(xué)家仍然持續(xù)在這一領(lǐng)域進(jìn)行努力耕耘，不斷克服剩余的障礙。

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Pluripotent Stem Cell-Based Cell Therapy—Promise and Challenges. Shinya Yamanaka. Cell Stem Cell 27, October 1, 2020

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【參考文獻(xiàn)】

[1] Donnelly Hannah, Salmeron-Sanchez Manuel and Dalby Matthew J. Designing stem cell niches for differentiation and self-renewal. Journal of the Royal Society Interface. 2018

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