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維生素B12在造血和髓鞘形成中的關(guān)鍵作用，其缺乏可能導(dǎo)致的神經(jīng)功能障礙，包括失調(diào)和認(rèn)知能力下降。然而，維生素B12缺乏的診斷依賴于血液中的測(cè)量，這可能無法準(zhǔn)確反映大腦中的濃度。為了解決這一問題，來自UCSF的John V. Pluvinage等人領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)在Science Translational Medicine上發(fā)表了他們的研究成果，通過使用可編程噬菌體展示和Beacon單細(xì)胞光導(dǎo)等先進(jìn)技術(shù)，識(shí)別了一種新的自身抗體，這種抗體靶向轉(zhuǎn)鈷胺素受體（CD320），并發(fā)現(xiàn)它能夠干擾B12在體外的細(xì)胞攝取。此外，他們還通過全基因組CRISPR篩選發(fā)現(xiàn)了低密度脂蛋白受體（LDLR）作為B12在造血細(xì)胞中的替代攝取途徑，為理解和治療相關(guān)的自身免疫性和神經(jīng)退行性疾病提供了新的見解。

研究亮點(diǎn)

?新病癥的發(fā)現(xiàn)與診斷：研究揭示了自身免疫性維生素B12中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺乏癥（ABCD），并發(fā)現(xiàn)anti-CD320自身抗體作為診斷這一病癥的潛在標(biāo)志物，這可能改變傳統(tǒng)的維生素B12缺乏診斷方法。

?Beacon®技術(shù)在自身抗體發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用：利用Beacon®單細(xì)胞光導(dǎo)系統(tǒng)，研究者從患者血液中成功鑒定并分離出針對(duì)CD320的單克隆自身抗體，這一技術(shù)的應(yīng)用為發(fā)現(xiàn)和研究自身免疫性疾病中的特定自身抗體提供了新的途徑。

?治療方法的探索：研究提出了針對(duì)ABCD的治療策略，包括免疫抑制治療和高劑量維生素B12補(bǔ)充，這為治療相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供了新的視角和潛在的臨床干預(yù)手段。

?維生素B12轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制的深入理解：通過全基因組CRISPRi篩選，研究揭示了LDLR作為造血細(xì)胞中維生素B12的替代攝取途徑，增進(jìn)了對(duì)維生素B12在不同組織中轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制的理解，并可能對(duì)相關(guān)疾病的治療產(chǎn)生影響。

主要研究結(jié)果

PhIP-seq發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)

轉(zhuǎn)鈷胺素受體（CD320）自身抗體

研究團(tuán)隊(duì)通過可編程噬菌體展示技術(shù)（PhIP-seq）在一個(gè)患有進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者的腦脊液中發(fā)現(xiàn)存在一種新的自身抗體。這種自身抗體靶向的是轉(zhuǎn)鈷胺素受體（CD320），CD320這是一種在細(xì)胞攝取維生素B12中發(fā)揮關(guān)鍵作用的受體。研究人員發(fā)現(xiàn)，這種anti-CD320自身抗體能夠通過消耗細(xì)胞表面的CD320受體，損害細(xì)胞對(duì)全轉(zhuǎn)鈷胺素的攝取，這一過程在體外實(shí)驗(yàn)中得到了證實(shí)。即使患者血清中的維生素B12水平正常，其腦脊液中的B12水平卻異常低。高劑量的維生素B12補(bǔ)充治療能夠提高患者腦脊液中的B12水平，并帶來臨床癥狀的改善。

這些發(fā)現(xiàn)揭示了一種新的自身免疫機(jī)制，即通過anti-CD320自身抗體干擾維生素B12在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的運(yùn)輸，可能導(dǎo)致特定的神經(jīng)功能缺損。

圖1.發(fā)現(xiàn)并驗(yàn)證功能性轉(zhuǎn)鈷胺素受體自身抗體

利用Beacon®從患者PBMC中鑒定出

單克隆自身抗體序列

研究者利用Beacon®單細(xì)胞光導(dǎo)系統(tǒng)從患者的外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMCs）中分離并鑒定出了分泌anti-CD320的單克隆B細(xì)胞。具體來說，研究者使用Beacon®分析了數(shù)萬個(gè)單個(gè)B細(xì)胞，以尋找針對(duì)CD320的特異性抗體分泌細(xì)胞。通過熒光標(biāo)記的CD320肽四聚體，研究者能夠識(shí)別并特定的B細(xì)胞克隆。在分離得到的五個(gè)抗體分泌B細(xì)胞中攜帶有相同的B細(xì)胞受體可變序列，表明它們通過克隆擴(kuò)增而來。

通過這種方法，研究者不僅成功地識(shí)別和測(cè)序了這些特定的B細(xì)胞，而且還能夠表達(dá)出患者來源的anti-CD320單克隆抗體，在細(xì)胞基礎(chǔ)上確認(rèn)了這種單克隆抗體能夠與全長CD320結(jié)合，并且能夠通過BLI技術(shù)檢測(cè)到其與CD320肽的結(jié)合，并在體外模型中驗(yàn)證了這些抗體對(duì)B12運(yùn)輸?shù)囊种谱饔谩＿@些發(fā)現(xiàn)為理解某些神經(jīng)癥狀與維生素B12運(yùn)輸障礙之間的聯(lián)系提供了新的視角，并可能有助于開發(fā)針對(duì)這類自身免疫性疾病的新療法。

圖2. 從患者體內(nèi)分離出單克隆自身抗體

全基因組CRISPRi發(fā)現(xiàn)B12攝取的替代途徑

研究究者通過全基因組CRISPR干擾（CRISPRi）篩選，探索了在存在抗-CD320自身抗體的情況下，血液細(xì)胞如何補(bǔ)償系統(tǒng)性的CD320功能損害，并維持維生素B12的攝取。利用K562細(xì)胞系，研究者篩選了大約200,000個(gè)針對(duì)所有編碼基因的sgRNAs，發(fā)現(xiàn)低密度脂蛋白受體（LDLR）是除了CD320之外的另一個(gè)重要的B12攝取受體。當(dāng)CD320功能受損時(shí)，LDLR能夠在血液細(xì)胞中提供一條替代的B12攝取途徑。這一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了維生素B12在不同細(xì)胞類型中的攝取機(jī)制，還可能為治療因CD320自身抗體引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)B12缺乏提供新的策略。

圖3. LDLR是B12攝取的替代途徑

總結(jié)

這篇文章通過創(chuàng)新性地應(yīng)用Beacon®單細(xì)胞光導(dǎo)技術(shù)成功鑒定了抗轉(zhuǎn)鈷胺素受體（CD320）自身抗體，并揭示了這些自身抗體在干擾維生素B12進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的關(guān)鍵作用，為自身免疫性維生素B12中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺乏癥（ABCD）的診斷和治療提供了新的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。此外，全基因組CRISPR篩選技術(shù)的應(yīng)用發(fā)現(xiàn)了LDLR作為B12的替代攝取途徑，這不僅增進(jìn)了我們對(duì)維生素B12在不同細(xì)胞中攝取機(jī)制的理解，也為相關(guān)神經(jīng)退行性疾病的精準(zhǔn)治療提供了新的策略和科學(xué)依據(jù)。