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目的

利用一種新的數(shù)據(jù)驅(qū)動方法評估帕金森病(PD)中幾種常見生物標(biāo)志物變化的順序。

方法

納入了來自帕金森進(jìn)展標(biāo)志物計劃(PPMI)的374名PD患者和169名健康對照(HC)。生物標(biāo)志物包括左殼核紋狀體結(jié)合率(SBR)、右殼核SBR、左尾狀核SBR、右尾狀核SBR、腦脊液α-突觸核蛋白、血清神經(jīng)絲輕鏈(NfL)。采用判別事件模型(discriminative event-based model, DEBM)對生物標(biāo)志物變化順序進(jìn)行建模，建立疾病進(jìn)展時間表。通過交叉驗證獲得每個受試者的預(yù)估疾病階段。采用Spearman相關(guān)法探討疾病分期與帕金森病臨床癥狀之間的關(guān)系。

結(jié)果

所選生物標(biāo)志物中，左殼核是出現(xiàn)異常最早的，其次為右殼核、腦脊液α-突觸核蛋白、右尾狀核、左尾狀核和血清NfL。疾病階段在PD和HC之間存在顯著差異，并且對PD和HC的區(qū)分準(zhǔn)確度很高，曲線下面積(AUC)為0.98，靈敏度為0.95，特異性為0.92。此外，預(yù)估疾病階段與日常生活的運動經(jīng)歷、運動癥狀、自主神經(jīng)功能障礙和PD患者的焦慮等因素相關(guān)。

結(jié)論

使用DEBM確定了PD中幾種常見生物標(biāo)志物變化的順序，提供了PD疾病進(jìn)展的數(shù)據(jù)驅(qū)動證據(jù)。

1. 背景

帕金森病是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，其特征是震顫、運動遲緩、強(qiáng)直和姿勢不穩(wěn)。帕金森病的典型病理特征是黑質(zhì)中多巴胺神經(jīng)元的進(jìn)行性變性和路易體中α-突觸核蛋白的沉積?；咨窠?jīng)節(jié)中的多巴胺缺乏以及其他神經(jīng)遞質(zhì)改變，如去甲腎上腺素、血清素、γ-氨基丁酸 （GABA）和谷氨酸，一直被報道是導(dǎo)致 PD 的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。普遍認(rèn)為帕金森病是一種涉及多種病因和發(fā)病機(jī)制的多因素疾病。帕金森病的發(fā)展是由衰老、遺傳和環(huán)境因素之間復(fù)雜的相互作用驅(qū)動的。幾種潛在的 PD 機(jī)制包括線粒體功能障礙、囊泡轉(zhuǎn)運異常、錯誤折疊的蛋白質(zhì)聚集、興奮性毒性、神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激。帕金森病的起病是隱匿的，當(dāng)患者表現(xiàn)出典型的臨床表現(xiàn)時，超過 50%-70% 的多巴胺能神經(jīng)元退化。由于疾病進(jìn)展的漸進(jìn)性和不可逆性，目前尚無預(yù)防帕金森病進(jìn)展的性治療方法。因此，對于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)來說，識別可觀察到的生物標(biāo)志物變化并建立帕金森病的疾病進(jìn)展時間表至關(guān)重要。

在帕金森病的發(fā)生發(fā)展過程中，一系列重要的病理變化和異常標(biāo)志物不斷出現(xiàn)。先前的研究報道了帕金森病中一些有意義的成像和體液生物標(biāo)志物，例如代表突觸前多巴胺能完整性的多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白（DAT）攝取、路易體病理學(xué)的生物標(biāo)志物腦脊液 （CSF） α-突觸核蛋白，和軸突損傷的標(biāo)志物神經(jīng)絲輕鏈蛋白 （NfL）， 這些生物標(biāo)志物為帕金森病提供了診斷和預(yù)測價值。然而，針對這些多模態(tài)生物標(biāo)志物變化順序的PD研究很少。

基于判別事件的模型（DEBM）是一種新穎的數(shù)據(jù)驅(qū)動方法，可以推斷生物標(biāo)志物異常順序并使用橫斷面數(shù)據(jù)評估疾病進(jìn)展時間表。DEBM主要基于真實世界數(shù)據(jù)，而不是依賴于已建立的臨床標(biāo)簽或生物標(biāo)志物臨界值。最近，DEBM 和類似的基于事件的模型已被廣泛用于表征各種疾病的疾病進(jìn)展軌跡，例如 PD、 阿爾茨海默病 （AD）、額顳葉癡呆 （FTD）肌側(cè)索硬化癥（ALS）、進(jìn)行性核上性麻痹 （PSP）和多發(fā)性硬化癥。先前研究的結(jié)果表明，DEBM是一種很有前途的技術(shù)，用于評估生物標(biāo)志物的演變和動態(tài)疾病進(jìn)展。因此，該研究旨在應(yīng)用 DEBM 來評估 PD 中幾種常見生物標(biāo)志物變化的順序，包括 DAT 攝取、腦脊液α-突觸核蛋白和血清 NfL。

2. 方法

2.1 研究對象

該研究使用了來自帕金森病進(jìn)展標(biāo)志物倡議（PPMI）數(shù)據(jù)庫的374名PD患者和169名年齡和性別匹配的健康對照（HC）的基線數(shù)據(jù)。PPMI 是一項多中心、前瞻性研究，旨在尋找和識別 PD 進(jìn)化和進(jìn)展的生物標(biāo)志物。本研究數(shù)據(jù)于2022年4月11日從PPMI下載。PPMI 招募的 PD 患者 （1） 年齡超過 30 歲，（2） 在 2 年內(nèi)被診斷為 PD，（3） 未接受抗帕金森病藥物治療，（4） H-Y 分期 ≤2，以及 （5） 在 SPECT 上出現(xiàn)紋狀體 DAT 缺陷。參加 PPMI 的 HC 沒有神經(jīng)系統(tǒng)疾病，一級家庭成員沒有 PD 病史，認(rèn)知正常。

2.2 生物標(biāo)志物選擇和實驗室方法

該研究選擇了與帕金森病密切相關(guān)并被廣泛研究的生物標(biāo)志物，包括左殼核SBR、右殼核SBR、左尾狀核SBR、右尾狀核SBR、腦脊液α-突觸核蛋白和血清NfL。計算SBR的ROI。使用單分子陣列 （Simoa） 技術(shù)定量檢測血清NFL濃度情況。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化程序通過腰椎穿刺獲得腦脊液，并使用 BioLegend 的市售ELISA 試劑盒測量 α-突觸核蛋白。

2.3 臨床評估

本研究中的所有受試者都使用標(biāo)準(zhǔn)量表，運動障礙協(xié)會統(tǒng)一帕金森病評定量表 （MDS-UPDRS） 第一部分用于測量日常生活的非運動體驗，第二部分評估了日常生活的運動體驗，第三部分用于評估 PD 的運動癥狀。使用賓夕法尼亞大學(xué)嗅覺識別測試 （UPSIT） 評估嗅覺功能。使用 Epworth 嗜睡量表 （ESS） 評估白天過度嗜睡。使用快速動眼睡眠行為障礙篩查問卷 （RBDSQ） 評估快速動眼睡眠行為障礙。抑郁和焦慮的評估分別基于老年抑郁量表（GDS）和狀態(tài)-特質(zhì)焦慮指數(shù)（STAI）。使用帕金森病-自主神經(jīng)功能障礙預(yù)后量表 （SCOPA-AUT） 測量自主神經(jīng)功能障礙。使用蒙特利爾認(rèn)知評估 （MoCA） 評估認(rèn)知。

2.4 統(tǒng)計分析

所有數(shù)據(jù)均使用直方圖和 Kolmogorov-Smirnov 檢驗進(jìn)行正態(tài)分布檢驗。分別采用Mann-Whitney U檢驗和χ2檢驗比較PD組和HC組。通過Spearman相關(guān)性評估個體疾病分期與PD臨床特征之間的相關(guān)性。

所有偏態(tài)分布的生物標(biāo)志物均進(jìn)行對數(shù)變換，以增強(qiáng)數(shù)據(jù)的正態(tài)性，提高模型的準(zhǔn)確性。DEBM 中的生物標(biāo)志物是使用對數(shù)轉(zhuǎn)換值進(jìn)行的。本研究中選擇的生物標(biāo)志物顯示 PD 和 HC 之間存在顯著差異 （p < 0.05），因為 DEBM 模型中的數(shù)據(jù)分布必須充分分離。所有數(shù)據(jù)在建模前都針對性別和年齡進(jìn)行了校正。所有統(tǒng)計分析均使用Python、SPSS和GraphPad Prism軟件進(jìn)行。

2.5 DEBM 及驗證

該研究使用了 Venkatraghavan 提出的 DEBM 方法來估計 PD 中生物標(biāo)志物變化的順序。研究基于 PD 和 HC 患者的橫截面數(shù)據(jù)，每個患者都進(jìn)行了相關(guān)生物標(biāo)志物測試。首先，應(yīng)用高斯混合模型（GMM）擬合所有受試者的生物標(biāo)志物分布，并計算每個受試者生物標(biāo)志物異常的概率。因此，根據(jù)這些生物標(biāo)志物的概率分布構(gòu)建了特定于每個受試者的一系列事件。DEBM 中的事件被定義為疾病變得異常的生物標(biāo)志物。接下來，通過結(jié)合個體特定事件排序，獲得了顯示概率 Kendall 的 tau 距離到個體特定順序的最小總和的中心排序。此外，還建立了事件中心，以獲取事件之間的相對距離和位置。疾病進(jìn)展的時間表是通過結(jié)合中央排序和事件中心來確定的。采用100次重復(fù)的Bootstrap重采樣來評估事件中心排序和方差的不確定性。

然后，該研究使用 10 倍交叉驗證來驗證 DEBM。從0期到1期，為每個受試者（包括PD患者和HC）分配了一個疾病分期。所有受試者的疾病分期主要由他們的個人生物標(biāo)志物譜和他們在疾病進(jìn)展時間表上的位置決定，而不是由臨床診斷決定。計算曲線下面積 （AUC） 以區(qū)分 PD 組和 HC 組。該研究通過計算估計的疾病分期與帕金森病患者帕金森病臨床癥狀之間的關(guān)聯(lián)來進(jìn)一步驗證了該模型。

3. 結(jié)果

3.1 研究對象特征

該研究的研究對象總共包括 374 名 PD 患者和 169 名 HC。參與者的特征如表1所示。PD患者在性別（p = 0.65）、年齡（p = 0.17）或ESS評分（p = 0.95）方面無顯著差異。

3.2 生物標(biāo)志物變化的順序

DEBM估計的生物標(biāo)志物變化的中心順序和該模型的不確定性顯示在位置方差圖中（圖1A）。根據(jù)臨床知識，該研究顯示，左殼核是所選生物標(biāo)志物中最早的異常生物標(biāo)志物，其次是右殼核、腦脊液α-突觸核蛋白、右尾狀核、左尾狀核和血清NfL。該模型的不確定性相對較小，表明本研究估計的順序是可靠的。事件中心如圖1B所示，其中左殼核和右殼核的事件中心彼此靠近，左尾狀核和右尾狀核也是如此。然而，腦脊液α-突觸核蛋白和血清NfL的事件中心與其他事件中心分開。預(yù)估事件中心的方差與PD組和HC組之間生物標(biāo)志物分布的差異相關(guān)。具有較低 p 值的生物標(biāo)志物（表 1）在估計事件中心中的方差較小。

圖1（A）PD中生物標(biāo)志物變化順序的位置方差圖。

y 軸表示生物標(biāo)志物變化的順序（從上到下）。頂部的生物標(biāo)志物是最早的事件，底部的生物標(biāo)志物是最晚的事件。位置方差圖中每個方塊的顏色強(qiáng)度表示自舉重采樣迭代中位于特定位置的生物標(biāo)志物的頻率。生物標(biāo)志物排序顯示了通過擬合所有參與者獲得的順序。（B）事件中心方差圖。它顯示了生物標(biāo)志物估計事件中心的標(biāo)準(zhǔn)誤差。所有過程均通過重復(fù) 100 次的自舉重采樣進(jìn)行測量。

3.3 驗證

PD 和 HC 的估計疾病分期和分布總結(jié)在圖 2 中，其中 PD 和 HC 的疾病分期分布充分分離，并從 HC 增加到 PD。該分布在0期出現(xiàn)峰值，主要由HC組成。HC 主要被分配到早期階段。所有HC的分期均不高于0.6期，而PD患者集中在中晚期。鑒別PD與HC的估計疾病分期的AUC為0.98（95%置信區(qū)間（CI）0.97–0.99，p < 0.001），敏感性和特異性分別為0.95和0.92。這意味著估計的疾病分期在區(qū)分 PD 患者和 HC 方面是穩(wěn)健的。

圖2所有參與者的估計疾病分期。

上圖：直方圖顯示了 PD 和 HC 不同疾病階段的分布。下圖：箱線圖顯示了 PD 和 HC 不同疾病分期的分布。

圖3 PD患者估計的疾病分期與疾病嚴(yán)重程度之間的關(guān)聯(lián)。

（A） MDS-UPDRS I 評分（B） MDS-UPDRS II 評分（C）MDS-UPDRS III 評分（D） MDS-UPDRS總分（E） SCOPA-AUT評分（F） STAI 評分（G） ESS評分（H） UPSIT 評分（I） GDS評分（J） RBDSQ 評分（K） MoCA 評分

4. 討論

該研究首先應(yīng)用了一種有前途的數(shù)據(jù)驅(qū)動方法（DEBM）來評估PD中幾種常見生物標(biāo)志物變化的順序，包括DAT成像、腦脊液α-突觸核蛋白和血清NfL。該研究的數(shù)據(jù)驅(qū)動的 DEBM 分析表明，左側(cè)殼核是這些生物標(biāo)志物中最早出現(xiàn)異常的生物標(biāo)志物，其次是右側(cè)殼核、腦脊液α-突觸核蛋白、右側(cè)尾狀核、左側(cè)尾狀核和血清 NfL。此外，通過患者分期確定的預(yù)估疾病分期在區(qū)分 PD 患者和 HC 方面具有準(zhǔn)確性，并且與 PD 患者的疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。

大量證據(jù)證實，黑質(zhì)紋狀體功能障礙主要出現(xiàn)在帕金森病的臨床前階段，當(dāng)患者被診斷為帕金森病時，黑質(zhì)中大約一半的神經(jīng)元退化。一項研究表明，紋狀體多巴胺能神經(jīng)元的變性在運動癥狀出現(xiàn)前 14.4 年開始。該過程最初發(fā)生在后背殼核，然后擴(kuò)散到后腹側(cè)和前殼核，最終累及尾狀核 。另一項研究發(fā)現(xiàn)，殼核中多巴胺功能障礙的癥狀前期長達(dá) 17 年，尤其是在年輕的 PD 患者中，可超過 20 年。殼核是該模型中最早變得異常的生物標(biāo)志物，這支持了先前的發(fā)現(xiàn)，即殼核總是最先對黑質(zhì)紋狀體多巴胺系統(tǒng)造成損害。此外，該研究發(fā)現(xiàn)左殼核的多巴胺能惡化發(fā)生在右殼核之前。繼發(fā)于對側(cè)半球黑質(zhì)紋狀體變性的單側(cè)運動癥狀是帕金森病的臨床特征。在該研究中，55.6% 的 PD 患者在癥狀發(fā)作時主要右側(cè)受累，42.5% 的患者左側(cè)受累。同時，從這項研究可以看出，左殼核SBR相對低于右殼核SBR，這表明左殼核的退化比右殼核更嚴(yán)重。因此，該研究假設(shè) PD 發(fā)作時受影響最大的一側(cè)和雙側(cè)殼核之間不同程度的神經(jīng)元變性可以解釋左側(cè)殼核在右側(cè)殼核之前出現(xiàn)的原因。

在這項研究中，數(shù)據(jù)和模型表明尾狀變性發(fā)生的時間相對較晚于殼核變性和腦脊液α-突觸核蛋白減少。這一結(jié)果為先前研究提供了數(shù)據(jù)驅(qū)動的支持，這些研究表明，尾狀核中的多巴胺能系統(tǒng)在帕金森病發(fā)作時相對完整。應(yīng)該注意的是，在該研究的模型中，右尾狀核功能障礙先于左尾狀核功能障礙。在該研究中，左尾狀核 SBR 幾乎等于右側(cè)尾狀核 SBR。圖1B表示右尾狀由于 SBR 幾乎相似且位置接近，DEBM 的不確定性可能導(dǎo)致右側(cè)尾狀體的位置早于左側(cè)尾狀體的位置。因此，需要更大的樣本量或縱向隊列來驗證這些結(jié)果。

異常的α-突觸核蛋白沉積是帕金森病病理學(xué)的標(biāo)志，與多種神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。在帕金森病患者中，腦脊液中α-突觸核蛋白水平降低，即使在前驅(qū)期帕金森病和早期帕金森病中也是如此。幾項研究表明，腦脊液中的 α-突觸核蛋白水平可能在 PD 發(fā)作前開始下降 。人們普遍認(rèn)為，中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中異常的α-突觸核蛋白聚集發(fā)生在帕金森病典型運動癥狀發(fā)作前幾年。根據(jù) Braak 分期，α-突觸核蛋白沉積物最初出現(xiàn)在腸叢和嗅球中，然后逐漸擴(kuò)散到藍(lán)斑、黑質(zhì)、Meynert 基底核、杏仁核，最后擴(kuò)散到新皮層。然而，尚無有效的方法來確定哪些個體表現(xiàn)出α突觸核蛋白病理學(xué)，也不清楚α突觸核蛋白如何釋放到腦脊液中，以及腦脊液α突觸核蛋白何時變得異常。該研究的研究結(jié)果顯示，腦脊液α突觸核蛋白異常出現(xiàn)得相對較早，但比殼核變性晚。這項研究似乎與Braak分期略有不同。然而，目前尚不清楚腦脊液中α-突觸核蛋白的變化是否與Braak分期中描述的α突觸核蛋白的沉積一致。因此，開發(fā)和應(yīng)用一種高度靈敏的檢測方法，在PD的早期階段檢測α-突觸核蛋白的變化，以驗證當(dāng)前的資金至關(guān)重要。

本研究中血清 NfL 的晚期出現(xiàn)可能與之前兩項研究的結(jié)果形成某種對比。一項研究表明，血清中的個體內(nèi) NfL 在表型轉(zhuǎn)換期間增加，即從前驅(qū)期到臨床確定的 PD。然而，他們未能檢測到個體的NfL絕對水平與年齡匹配的對照組之間存在任何顯著差異。另一項研究表明，前驅(qū)期帕金森病患者和無癥狀帕金森病相關(guān)基因突變攜帶者的血清 NfL 水平高于對照組，但隨著時間的推移保持穩(wěn)定。然而，在帕金森病的早期階段，廣泛而嚴(yán)重的軸突損傷并不明顯，這與快速進(jìn)展的非典型帕金森病的軸突變性程度相反。先前的研究表明，PD 患者在發(fā)病數(shù)年后測量的 NfL 水平升高。該研究的模型估計，納入的生物標(biāo)志物中的最后一個事件是血清中NfL的增加。然而，在位置方差圖中，幾個增加的血清 NfL 分布在事件的早期位置（圖 1A）。這可能表明本研究中個體之間存在異質(zhì)性和差異。也就是說，一些參與者早期出現(xiàn)血清NfL變化，但其他參與者則較晚發(fā)生事件。遺憾的是，由于樣本量相對較小，該研究沒有研究腦脊液中的NfL。然而，血液NfL與CSF NfL密切相關(guān)，被認(rèn)為是PD診斷和進(jìn)展的潛在生物標(biāo)志物。

該研究使用 10 倍交叉驗證來驗證 DEBM。值得注意的是，該研究觀察到幾乎所有的HC都處于較低的疾病階段，而PD患者則處于較高的疾病階段。然而，較少的PD患者被分配到0.8以上的疾病分期，并且疾病分期與臨床嚴(yán)重程度之間的相關(guān)性較弱。結(jié)果可能歸因于參加本研究的 PD 患者的特征。該研究中的所有帕金森病患者病程較短，與病程較長的患者相比，生物標(biāo)志物異常不那么嚴(yán)重。這可能導(dǎo)致估計的疾病分期被低估。此外，疾病分期僅與一些臨床癥狀相關(guān)，主要是運動癥狀，與大多數(shù)非運動癥狀無關(guān)。這可能是因為，相對于非運動癥狀，運動障礙是早期初治藥物治療患者中最常見和最主要的癥狀。因此，需要在縱向隊列中復(fù)制該研究的發(fā)現(xiàn)。

本研究的優(yōu)勢在于，該研究首先應(yīng)用了一種可靠的方法，DEBM，來獲得帕金森病中幾種常見生物標(biāo)志物的時間軌跡。然而，這項研究有一些局限性。首先，該研究納入了PPMI中的PD患者，這些患者主要由基線時的早期初治PD患者組成，估計的疾病分期與臨床嚴(yán)重程度之間的關(guān)聯(lián)較弱。未來，希望招募具有不同疾病分期的患者，甚至是前驅(qū)期 PD，以推斷 PD 整個病程的病理變化。其次，在這項研究中，該研究只選擇了六種常見的帕金森病生物標(biāo)志物。因此，在未來的研究中研究更多涉及各種PD病理的生物標(biāo)志物非常重要。第三，該研究的研究中還應(yīng)提及早期初治藥物PD患者誤診的可能性。然而，PPMI 中的 PD 患者在入組時臨床診斷為特發(fā)性 PD （iPD） 和 SPECT 上的突觸前多巴胺能終末缺陷。此外，對PPMI患者進(jìn)行隨訪，并在每次就診時記錄其診斷情況。為避免誤診，該研究對診斷進(jìn)行了縱向評價，不包括將主要診斷從基線改為隨訪的患者。最后，結(jié)果基于一項橫斷面研究，未在縱向或外部隊列中得到驗證。通過縱向或外部隊列驗證該研究的結(jié)果至關(guān)重要。

總之，該研究使用一種有前途的數(shù)據(jù)驅(qū)動方法 DEBM 探索了 PD 中幾種常見生物標(biāo)志物變化的順序。該研究的結(jié)果表明，左殼核是所包含的生物標(biāo)志物中最早發(fā)生變化的生物標(biāo)志物。有必要使用縱向和外部數(shù)據(jù)進(jìn)一步確認(rèn)和驗證該研究的研究結(jié)果，以便為本研究的可靠性和普遍性提供證據(jù)。