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靶向蛋白降解技術(shù)

靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation，TPD）是一種新興的藥物發(fā)現(xiàn)策略。這種技術(shù)利用小分子或抗體等大分子，劫持細(xì)胞內(nèi)的兩大蛋白降解系統(tǒng)：

泛素化-蛋白酶體系統(tǒng)

溶酶體降解途徑

實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病相關(guān)蛋白的特異性高效降解。

iTPD(a)與eTPD(b)蛋白降解機(jī)制

相較于傳統(tǒng)的小分子抑制劑，基于TPD技術(shù)的藥物在靶點(diǎn)蛋白的選擇上限制性更小，能夠用于消除經(jīng)典的無(wú)成藥性蛋白，從而擁有更為豐富的靶點(diǎn)庫(kù)。近年來(lái)，通過(guò)蛋白降解靶向嵌合體（Proteolysis-Targeting Chimeras，PROTACs）、分子膠等對(duì)細(xì)胞內(nèi)靶向蛋白降解(iTPD)，已發(fā)展成小分子藥物的重要新模式。這類降解劑大多借助蛋白酶體途徑，促進(jìn)E3連接酶與靶蛋白（POI）的相互作用，導(dǎo)致泛素(Ub)從E2酶轉(zhuǎn)移到POI，隨后被蛋白酶體降解。iTPD藥物在過(guò)去的20年里得到了快速發(fā)展，有越來(lái)越多的管線進(jìn)入臨床階段解決患者的實(shí)際需求。

分泌蛋白和膜結(jié)合蛋白由至少四分之一的人類基因組編碼，這些蛋白中有多數(shù)與腫瘤發(fā)生、衰老相關(guān)疾病以及自身免疫病等息息相關(guān)。細(xì)胞外靶向蛋白降解（extracellular targeted protein degradation, eTPD）技術(shù)借助溶酶體途徑，通過(guò)內(nèi)吞、吞噬和自噬作用降解長(zhǎng)壽命蛋白、不溶性蛋白聚集體，以及其他大分子化合物和細(xì)胞器等。最近幾年，不斷有通過(guò)溶酶體途徑的TPD技術(shù)被開(kāi)發(fā)出來(lái)，如LYTAC、KineTAC等，為蛋白降解賽道的發(fā)展帶來(lái)新動(dòng)力。

各種TPD策略

瑞孚迪產(chǎn)品在TPD藥物開(kāi)發(fā)中的應(yīng)用

在這篇文獻(xiàn)中，研究者設(shè)計(jì)了一種基于CRBN E3連接酶的多激酶降解劑TL12-186，通過(guò)定量蛋白質(zhì)組學(xué)方法來(lái)篩選感興趣的基因家族，以確定易于降解的靶標(biāo)，其結(jié)果進(jìn)一步指導(dǎo)開(kāi)發(fā)了針對(duì)FLT3和BTK的選擇性降解劑，具有改善疾病治療的潛力。

值得一提的是，我們的產(chǎn)品在這項(xiàng)研究中發(fā)揮了重要作用：

1

利用JANUS工作站進(jìn)行自動(dòng)化液體處理，例如向?qū)嶒?yàn)板中添加化合物；

2

通過(guò)AlphaScreen實(shí)驗(yàn)測(cè)定TL12-186與CRBN的有效結(jié)合；

3

使用EnVision多功能酶標(biāo)儀進(jìn)行生化水平CRBN結(jié)合實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞內(nèi)CRBN結(jié)合實(shí)驗(yàn)及細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)的檢測(cè)。

JANUS液體處理工作站和納升級(jí)微量移液頭

AlphaScreen和EnVision多功能酶標(biāo)儀

除了上述產(chǎn)品外，瑞孚迪（Revvity）的高內(nèi)涵成像系統(tǒng)（HCS）、Celigo全視野細(xì)胞掃描分析儀和Cellaca 細(xì)胞計(jì)數(shù)儀等產(chǎn)品，也在TPD研發(fā)中扮演了重要角色。例如，高內(nèi)涵成像系統(tǒng)能夠進(jìn)行多參數(shù)細(xì)胞分析，幫助科研人員深入了解細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的降解機(jī)制。通過(guò)高通量、高分辨率的成像技術(shù)，研究人員可以更快地篩選出具有潛力的藥物分子。Celigo具備全孔無(wú)標(biāo)記的細(xì)胞成像功能，能夠在不干擾細(xì)胞生長(zhǎng)的情況下，監(jiān)測(cè)細(xì)胞狀態(tài)和藥物反應(yīng)。這一功能對(duì)于研究蛋白降解過(guò)程中的細(xì)胞變化至關(guān)重要。