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本研究在前瞻性多中心BALTAZAR輕度認(rèn)知障礙隊(duì)列中比較兩種阿爾茨海默病血漿生物標(biāo)志物pTau181和pTau217在AD臨床轉(zhuǎn)化中的價(jià)值。結(jié)果表明pTau181和pTau217均在Aβ+ 群體中較高，在轉(zhuǎn)化為AD的MCI人群中濃度也較高，使用雙閾值的界定可進(jìn)行認(rèn)知能力下降和AD癡呆轉(zhuǎn)化預(yù)測。

研究背景

阿爾茨海默?。ˋD）的核心蛋白Tau存在于許多翻譯后修飾的蛋白同種亞型中。Tau具有許多磷酸化位點(diǎn)，其中許多位于富含脯氨酸的區(qū)域，其中一些被認(rèn)為是有價(jià)值的生物標(biāo)志物，兩個(gè)是蘇氨酸181和217位點(diǎn)磷酸化。近年來，許多研究表明血漿 pTau217與腦脊液標(biāo)志物或PET篩查一樣可以區(qū)分AD和其他疾病。pTau217還可以在AD的各個(gè)階段區(qū)分AD和其他形式的癡呆，如FTLD。

由于商品化原因，并非所有研究人員都可以使用現(xiàn)成的pTau217檢測方法。本研究主要評估第一個(gè)商品化檢測方法ALZpath血漿pTau217的應(yīng)用價(jià)值。之前的文章已經(jīng)表明它在檢測AD病理學(xué)方面是準(zhǔn)確的。在我們研究中測定其在識別腦淀粉樣變性、認(rèn)知能力下降和轉(zhuǎn)變?yōu)锳D癡呆方面的價(jià)值。此外，我們的研究整合了對合并癥的評估，因?yàn)锽ALTAZAR隊(duì)列包括旨在監(jiān)測代謝、營養(yǎng)、糖尿病和心血管風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志物。重要的是，與pTau181不同，合并癥對表現(xiàn)的影響似乎有限，可能與正常組和病理組之間觀察到的高倍數(shù)變化有關(guān)。因此，我們提出了用閾值來確認(rèn)或排除腦淀粉樣變性的存在，這些信息可用于對患者進(jìn)行分層，以選擇那些將從抗淀粉樣蛋白治療中受益的患者。實(shí)驗(yàn)方法

研究人群

這項(xiàng)研究包括BALTAZAR多中心前瞻性隊(duì)列的MCI參與者，所有參與者均接受了臨床、神經(jīng)心理學(xué)、腦部MRI和生物學(xué)評估。三年內(nèi)每六個(gè)月對參與者進(jìn)行一次癡呆轉(zhuǎn)化情況的評估。從MCI到癡呆的進(jìn)展是通過評估以下參數(shù)來定義的：(i) 認(rèn)知功能下降簡易精神狀態(tài)檢查(MMSE)、(ii) 日常生活活動能力障礙(ADL)和(iii) 臨床癡呆評分框的總和。

血漿pTau測量

使用基于超靈敏Simoa技術(shù)的Quanterix方法在HD-X分析平臺上測定血漿pTau。使用商業(yè) Advantage V2.1 試劑盒(#104111)測量血漿pTau181。該測定的檢測下限為 0.019 pg/mL，定量下限為0.085 pg/mL。使用ALZpath開發(fā)的新型免疫測定法檢測血漿pTau217，該免疫測定法利用專有的單克隆pTau217特異性抗體。該測定的檢測下限為0.0052 pg/mL，定量下限為 0.06 pg/mL。批內(nèi)和批間精度分別為 11.4% 和 14.6%。

統(tǒng)計(jì)分析

分類變量分析為百分比和計(jì)數(shù)(% (N))，連續(xù)變量分析為平均值和標(biāo)準(zhǔn)差(M (SD))或中位數(shù)[25-75百分位數(shù)IQR]，并通過χ2檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)、Mann進(jìn)行比較-Whitney U檢驗(yàn)或方差分析。使用了接收操作員特征(ROC)曲線，以轉(zhuǎn)換作為因變量。使用Delong方法比較曲線下面積(AUC)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果

1. Aβ-和 Aβ+參與者的血漿 pTau217和pTau181水平

在具有腦脊液淀粉樣蛋白測量值的MCI亞組中，根據(jù)參與者的腦脊液Aβ42/40比率將參與者分為Aβ-和Aβ+組。Aβ+中的血漿pTau217和pTau181水平均高于Aβ-中的水平。（pTau217 0.75 [SD 0.34] vs. 0.28 [SD 0.19]，pTau181 3.87 [SD 1.38] vs. 2.6 [SD 1.42]）（圖1AB）。然而，pTau217的倍數(shù)變化遠(yuǎn)高于pTau181（2.7 比 1.5）。根據(jù)Youden指數(shù)最佳閾值為pTau217 0.44 pg/mL和pTau181 2.75 pg/mL，AUC在邏輯回歸模型中隨年齡、性別和APOEε4狀態(tài)無顯著增加（圖 1CD）。

圖1 根據(jù)淀粉樣蛋白狀態(tài)MCI中血漿pTau217和pTau181的分布和ROC曲線

2. 血漿pTau217和pTau181預(yù)測認(rèn)知能力下降和轉(zhuǎn)變?yōu)锳D風(fēng)險(xiǎn)

對于轉(zhuǎn)化和未轉(zhuǎn)化為AD的MCI參與者，pTau217的對應(yīng)值為0.69 [SD 0.37] vs. 0.41 [SD 0.29] pg/mL，pTau181的相應(yīng)值為3.81 [SD 1.53] vs. 2.93 [SD 1.39] pg/mL pTau181（表1）。pTau三分位數(shù)的Kaplan-Meier曲線說明了通過高血漿pTau217和pTau181預(yù)測的轉(zhuǎn)化為AD癡呆的相對風(fēng)險(xiǎn)（圖2AB）。血漿pTau217和pTau181的第一和第三三分位數(shù)之間的風(fēng)險(xiǎn)比(HR)分別為7.37 [95%CI: 4.86-11.16]和3.83 [95%CI: 2.54 - 5.79]。我們還跟蹤了18個(gè)月內(nèi)MMSE的變化（圖2CD）。并發(fā)現(xiàn)p217高位、第三三分位數(shù)下降幅度最大。三個(gè)pTau217三分位數(shù)各自預(yù)測了不同的認(rèn)知衰退軌跡。pTau181的差異不太顯著。

圖2 根據(jù)pTau181和pTau217三分位數(shù)轉(zhuǎn)換為AD癡呆和MMSE演化

3. 血漿pTau217和pTau181 水平與不同生物標(biāo)志物和隊(duì)列特征的關(guān)聯(lián)

使用線性回歸方法研究了BALTAZAR隊(duì)列基線時(shí)收集的血漿pTau濃度與人口或生物因素之間的關(guān)系。血漿pTau217和pTau181與BMI和APOE狀態(tài)相關(guān)（圖3A）。至少一種APOEε4等位基因的存在與顯著較高的pTau值相關(guān)（APOEε4陰性和陽性群體之間的t檢驗(yàn)：p<0.0001）。兩種pTau亞型的水平也與腎功能參數(shù)密切相關(guān)：肌酐和eGFR（圖B）。兩種異構(gòu)體的CRP和pTau181的總蛋白是與pTau水平明確相關(guān)的其他生物標(biāo)志物。為了進(jìn)一步評估腎功能對pTau性能的影響，使用eGFR值對參與者進(jìn)行分層，腎功能正常、輕度降低或受損（圖3CD）。

圖3 血漿 pTau217 和 pTau181 水平與不同生物標(biāo)志物和隊(duì)列特征的關(guān)聯(lián)

4. pTau217檢測腦淀粉樣變性閾值的定義

根據(jù)ROC分析推導(dǎo)出，在閾值為0.44 pg/mL時(shí)，Aβ+檢測的陽性預(yù)測值 (PPV) 為 88.5%，陰性預(yù)測值 (NPV) 為 84.0%。為了實(shí)現(xiàn) 95% 的 PPV，血漿pTau217必須高于0.8 pg/mL，而為了實(shí)現(xiàn)超過 95%的NPV，pTau217必須低于0.23 ng/mL。在這兩個(gè)閾值下，三年內(nèi)MCI轉(zhuǎn)化為AD癡呆的百分比分別為56.8%和9.7%，而MMSE的年下降率為-2.32和-0.65（下表）。

結(jié)論

研究結(jié)果讓我們看到了AD患者治療方式發(fā)生重大變化的曙光。這與血漿標(biāo)記物pTau217的臨床使用有關(guān)，該標(biāo)記物使用市售檢測方法的性能在識別腦淀粉樣變性方面，以及本文中所示的預(yù)測阿爾茨海默氏癡呆癥進(jìn)展和加速認(rèn)知能力下降方面都表現(xiàn)出色。這些信息對于最佳患者管理至關(guān)重要，包括診斷策略、預(yù)防和疾病修飾治療。