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Revvity小動物活體光學成像技術已在生命科學基礎研究、臨床前醫(yī)學研究及藥物 研發(fā)等領域得到廣泛應用。在眾多應用領域中，糖尿病相關研究是近幾年又一興起的應 用熱點之一。將活體光學成像技術應用于糖尿病研究的主要方向包括：1、從特異構建 的發(fā)光轉(zhuǎn)基因小鼠中獲取具有發(fā)光特性的胰島，進行胰島移植相關研究；2、利用熒光 素酶基因標記相關治療用細胞，觀測治療用細胞在活體動物體內(nèi)的分布、器官靶向及對 糖尿病的治療效果；3、通過構建熒光素酶基因表達載體或轉(zhuǎn)基因動物，研究糖尿病相 關基因表達及信號通路。下面結合一些具體實例進行闡述：

一. 胰島移植相關研究

I 型糖尿病，即胰島素依賴性糖尿病，是由感染、毒物等因素誘發(fā)機體產(chǎn)生異常自 身體液和細胞免疫應答，導致胰島β細胞損傷，胰島素分泌減少。胰島移植的主要適應 癥為胰島素依賴型糖尿病。眾多實驗研究證實，胰島移植不僅可以糾正實驗動物的糖尿 病狀態(tài)，而且可有效地防止糖尿病微血管病變的發(fā)生、發(fā)展，促進糖代謝內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定， 降低死亡率。

應用活體光學成像技術可以在活體動物水平長期監(jiān)測胰島移植的存活。為了實現(xiàn)這 一應用，研究者首先需要對胰島進行光學標記，通常采用的方法是利用熒光素酶基因標 記胰島素基因啟動子，而構建胰腺特異性發(fā)光的轉(zhuǎn)基因動物，從該轉(zhuǎn)基因動物體內(nèi)即可 直接提取具備發(fā)光特性的胰島。

從轉(zhuǎn)基因小鼠獲取發(fā)光的胰島之后，便可開展胰島移植的相關觀測實驗。如觀測不 同數(shù)量或不同部位胰島移植的存活情況。如下圖所示，應用 IVIS 系統(tǒng)可以觀測胰島在 不同部位的移植情況，并且基于 IVIS 系統(tǒng)的超高靈敏度，可以觀測到少量胰島移植后的發(fā)光情況。

應用胰島移植治療糖尿病的一個限制因素是缺少足夠的同種供體，解決供體來源的 一個途徑便是異種移植。而異種移植通常會引發(fā)受體體內(nèi)的免疫排斥，造成移植失敗。 因此，研究如何通過有效方式抑制異種移植而產(chǎn)生的免疫排斥，也是胰島移植研究的一 個熱點。應用活體光學成像技術可以在活體水平觀測評價不同方式對于免疫排斥的抑制 效果。

如Chen 等通過利用抗淋巴細胞血清這種免疫抑制劑處理異種移植受體小鼠，有效 抑制了免疫排斥，成功移植了從異種小鼠取出的胰島。如下圖所示，在沒有經(jīng)抗淋巴細 胞血清（Antilymphocyte Serum，ALS）處理的 Balb/c 糖尿病小鼠腎包膜移植從 FVB-Tg(RIP-luc)轉(zhuǎn)基因小鼠中取出的胰島，在胰島移植后十幾天，由于免疫排斥作用， 胰島的發(fā)光信號逐漸減弱并消失，導致體內(nèi)血糖濃度重新升至高濃度水平；而若當移植 的胰島信號出現(xiàn)下降初期時，用 ALS 處理，則能夠抑制免疫排斥，使異種胰島移植獲 得成功，維持體內(nèi)的正常血糖濃度.

也有一些研究者利用免疫隔離裝置提高胰島移植的成功率。他們將胰島置于一定形 式的帶有微孔的包囊內(nèi)即可避免免疫活性細胞與移植入的胰島細胞的直接接觸，從而避 免排斥反應，而胰島細胞所分泌的小分子物質(zhì)可以通過微孔彌散至包囊外進入血液循 環(huán)，從而維持正常的血糖濃度。如Lee等應用免疫隔離裝置將從FVB-Tg(RIP-luc)轉(zhuǎn)基 因小鼠中取出的胰島，成功移植入異種的ICR小鼠體內(nèi)，并長期存活，如下：

二.針對糖尿病的細胞治療研究

針對糖尿病的細胞治療是近些年興起的一個研究領域。應用活體光學成像技術，可 以在活體動物水平，觀測經(jīng)光學標記的治療用細胞在體內(nèi)的分布、靶向及治療效果。如 Creusot 等利用IVIS 系統(tǒng)觀測了表達IL-4的樹突細胞（dendritic cells，DC）在糖尿病小 鼠體內(nèi)的分布、組織靶向及治療效果。之前的研究結果顯示，IL-4表達的不足在糖尿病病人或小鼠中均存在，而將IL-4 注入小鼠體內(nèi)能夠防止I型糖尿病的發(fā)生，說明IL-4 可能在I型糖尿病的發(fā)生發(fā)展中起調(diào)節(jié)作用。因此，研究者基于這一推測，將IL-4導入 經(jīng)熒光素酶基因標記的DC中而獲得表達IL-4的發(fā)光DC（基于DC能夠遷移至各種組 織或淋巴結而起免疫調(diào)節(jié)作用，因此是一種理想的細胞治療載體），并將上述 DC 經(jīng)尾 靜脈注入前期糖尿病的小鼠體內(nèi)，利用IVIS系統(tǒng)觀測DC在體內(nèi)的分布、靶向及對糖 尿病的治療效果。結果顯示，DC主要靶向分布于脾及胰腺淋巴結，并能夠延遲或阻止 糖尿病的發(fā)生。

應用能夠分化為胰島細胞的干細胞，也是進行糖尿病治療的一個有效途徑。Raikwar 等從經(jīng)熒光素酶基因標記的小鼠胚胎干細胞中誘導分化出胰腺內(nèi)胚層類細胞（pancreatic endoderm-like cells ，PELC），體外實驗顯示 PELC 能夠進一步分化為胰島素生產(chǎn)細胞 （insulin-producing cells，IPC），隨后，研究者將 PELC 移植入糖尿病小鼠腎包膜中，并 用IVIS系統(tǒng)觀測了PELC在小鼠體內(nèi)的分布及對糖尿病的治療情況。結果顯示，PELC 會特異性靶向分布于胰腺、肝部及腎部，并能有效降低發(fā)病小鼠體內(nèi)的血糖濃度，如下 圖所示：

三.糖尿病相關信號通路研究

對于糖尿病相關基因表達及信號通路的研究，是了解糖尿病發(fā)病機理的基礎。應用 熒光素酶基因可以標記糖尿病特異性基因，構建出表達載體，并利用活體光學成像技術， 在活體動物水平研究疾病相關的信號通路。如Dentin等發(fā)表于2007年Nature的一篇文 獻報道了通過應用熒光素酶基因標記的cAMP響應元件（CRE-luc），研究了控制糖異 生相關基因表達的一個關鍵分子開關TORC2/CRTC2的作用。研究者通過水動力注射法 將CRE-luc 表達載體經(jīng)尾靜脈注入正常小鼠體內(nèi)，由于采用水動力注射方法，因此，該 表達載體將在一定時間內(nèi)穩(wěn)定存留于小鼠肝臟中，使得研究者能夠借助該表達載體觀測 禁食及再進食小鼠肝臟中的糖異生情況。在禁食小鼠中，禁食會導致血糖濃度降低，從 而激活胰高血糖素（Glucagon）所調(diào)控的糖異生信號通路，因此，在肝臟中能夠觀測到 由于CRE-luc的表達激活而出現(xiàn)的光信號；而當小鼠再進食后，由于血糖濃度升高，而 主要激活胰島素調(diào)控的糖酵解通路，因此，肝臟中CRE-luc的表達被抑制，光信號消失； 而當用TORC2 siRNA處理禁食小鼠后，本該大量表達的CRE-luc表達被抑制（減弱的 光信號），說明TORC2在糖異生相關基因的表達調(diào)控中起重要作用。事實上，TORC2 是糖異生相關基因表達的關鍵共激活因子，它與cAMP響應元件結合蛋白（CREB）共 同控制著糖異生相關基因的表達。當胰高血糖素激活cAMP信號通路后，TORC2會被 去磷酸化而進入細胞核，與CREB協(xié)同開啟基因的表達；而當胰島素激活糖酵解通路時， TORC2會被磷酸化而排出細胞核，并在細胞質(zhì)中被泛素化而降解。