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Revvity小動物活體光學成像技術已在生命科學基礎研究、臨床前醫(yī)學研究及藥物研發(fā)等 領域得到了廣泛應用，其中生殖科學研究是一個新興的熱點領域。將小動物活體光學成像 技術應用于生殖科學研究的主要方向包括：（一）研究生殖相關的腫瘤，如卵巢癌、子宮肌 瘤等發(fā)展、轉移、內在分子生物學機制和藥物治療方法；（二）研究生殖相關的干細胞， 如乳腺干細胞、精原干細胞等移植后的存活能力和在體示蹤情況；（三）研究生殖相關的 移植和排異：如卵巢組織異體移植和存活，或不同冷凍和復蘇方法對卵巢組織移植存活的 影響；（四）研究藥物、材料、食物、環(huán)境等對懷孕母體和胎兒的影響以及相關的毒理學 評價。下面結合一些實例對相關研究方向和具體方法進行闡述：

（一）生殖相關腫瘤研究

卵巢惡性腫瘤是女性生殖器官常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率僅次于子宮頸癌和子宮體 癌而列居第三位。但卵巢上皮癌死亡率卻占各類婦科腫瘤的，對女性生命造成了嚴重 威脅，例如 2011年僅美國就有約 21,880 位女性被診斷出卵巢癌，因此，卵巢癌的早期檢 測和靶向藥物研究意義重大。Wu 等利用小動物活體光學成像技術研究了功能性多肽引導 的藥物包裹脂質體（Liposome）對卵巢癌的靶向作用：卵巢癌細胞能高表達轉鐵蛋白 （Transferrin receptor，TfR）受體，近年發(fā)現(xiàn)的一種新型靶向轉鐵蛋白受體的 T7 肽 （HAIYPRH），對轉鐵蛋白受體的親和性與轉鐵蛋白相當，且 T7肽在轉鐵蛋白受體上的 結合位點與轉鐵蛋白不同，不會與轉鐵蛋白競爭抑制且不影響轉鐵蛋白本身的生理功能， 此外 T7 肽是小分子多肽，具有可化學合成、穩(wěn)定性好的優(yōu)點，作為靶頭其空間位阻小， 臨床應用前景好；研究人員在包裹紫杉醇（PTX）的脂質體上錨定 T7 肽，再通過近紅外 熒光染料 DiR 標記脂質體，尾靜脈注射上述脂質體到卵巢癌荷瘤模型小鼠內，未錨定 T7 肽的相應脂質體為對照注射組，通過 IVIS 系統(tǒng)的熒光成像功能，可以對脂質體在小鼠體 內的分布和對腫瘤的靶向富集能力進行實時監(jiān)測，結果顯示：相對于對照組，錨定有 T7 肽靶頭的脂質體在卵巢癌腫瘤部位能更顯著地富集。

子宮肌瘤（Uterine Fibroids）是女性生殖器官中最常見的一種良性腫瘤，也是人體最 常見的腫瘤之一，盡管子宮肌瘤很少惡化，但其往往伴隨著各種并發(fā)癥，在美國每年有超 過 200,000 人因為子宮肌瘤而將子宮切除，子宮肌瘤主要是由子宮平滑肌細胞增生而成。 血小板衍生生長因子（Platelet-Derived Growth Factor，PDGF）在細胞增殖，存活，遷移， 血管生成，組織重構和器官發(fā)生中發(fā)揮著重要作用，研究顯示子宮肌瘤處的血小板衍生生 長因子C（PDGFC）的表達量比周邊正常的子宮肌層組織高約80%，同時，纖維源子宮平 滑肌細胞（fSMCs）中的 PDGFC 表達量也高于肌源子宮平滑肌細胞（mSMCs）。Suo 等 利用小動物活體光學成像技術對PDGFC作用于fSMCs的效果進行了研究：研究人員通過 慢病毒介導的方式將螢火蟲熒光素酶報告基因（luc）導入 fSMCs 細胞內，將發(fā)光 fSMCs 細胞分別混入添加了重組型 PDGFCC二聚體和未添加 PDGFCC的基質膠（Matrigel plugs） 中，上述細胞-基質膠混合物再分別植于免疫缺陷小鼠背部皮下的兩側，之后通過 IVIS 系 統(tǒng)對 fSMCs 細胞在小鼠體內的增殖和存活進行長時程的連續(xù)觀測，結果顯示對于未添加 PDGFCC 的 fSMCs 細胞，發(fā)光信號在經(jīng)過第一天信號增強后迅速下降，對于添加 PDGFCC 的 fSMCs 細胞，其發(fā)光信號在最初并未顯著增強，但在隨后 7天內，發(fā)光信號 下降的速度相對非常緩慢。此外，研究人員還對fSMCs的PDGFRA (PDGFCC的受體蛋白) 基因效用進行了研究：通過慢病毒構建發(fā)光fSMCs細胞后，利用shRNA對發(fā)光fSMCs細 胞進行干擾，使得 PDGFRA 基因被 Knock-down，將正常發(fā)光 fSMCs 與 PDGFRA 基因 Knock-down 的發(fā)光 fSMCs 分別混于基質膠后植于免疫缺陷小鼠背部皮下的兩側，IVIS系 統(tǒng)成像結果顯示 PDGFRA基因 Knock-down 的 fSMCs 細胞增殖能力和存活能力弱于正常fSMCs 細胞。綜上，PDGFCC/PDGFRA 信號通路對纖維源子宮平滑肌細胞的增殖過程起 著重要作用，利用 IVIS 小動物活體光學成像系統(tǒng)可以為子宮肌瘤的相關研究發(fā)揮積極的 作用。

（二）生殖相關干細胞研究

乳腺干細胞（Mammary stem cells，MaSCs）在乳腺發(fā)育尤其是孕期乳腺的發(fā)育過程 中發(fā)揮重要作用，Tiede等利用流式細胞儀從 FVB/N生物發(fā)光轉基因小鼠的乳腺組織中篩 選出表達 luciferase 的乳腺干細胞（CD24+/CD29hi/GFP+/強生物發(fā)光信號），將這些發(fā)光乳 腺干細胞植入 3 周齡雌性小鼠乳腺（預先清除了乳腺內源上皮細胞）中，之后利用 IVIS 活體成像系統(tǒng)對乳腺干細胞在植入后、受孕后（乳腺干細胞植入后 2~3周時刻人工誘導受 孕）、幼崽出生后、哺乳期、斷奶后的活躍度進行實時監(jiān)測和定量比較；生物發(fā)光活體成 像（In vivo BLI）的結果顯示：乳腺干細胞的活躍度（生物發(fā)光強度）在小鼠懷孕后迅速 提升了約 200倍，在幼崽出生后活躍度又迅速下降，最終活躍度下降到一個與斷奶期持平 的基線水平；另外，乳腺干細胞的活躍度與母鼠是否哺乳幼崽直接相關，如果將剛出生的 幼崽立即從母鼠身邊取走，該不哺乳母鼠體內的乳腺干細胞活躍度將比哺乳母鼠更快地下 降到一個更低水平。該研究將為研究乳腺的發(fā)育和預防乳腺癌發(fā)揮積極作用。

在哺乳動物妊娠期間，母體和胎兒之間會交換 DNA 和細胞，被交換的細胞在母體內 仍可能會繼續(xù)分裂并在母體血液和骨髓中駐留數(shù)十年，這種現(xiàn)象被稱為胎兒微嵌合體 （Fetal microchimerism），它對母體來說好壞參半，既有利于促進組織修復和改進免疫系 統(tǒng)，但也會導致自體免疫反應。利用小動物活體光學成像技術，研究人員可以對進入母體 的胎兒細胞在母體的炎癥反應和腫瘤發(fā)展過程中發(fā)揮的作用進行實時、無損、長時程監(jiān)測。 Huu等將 FVB/N野生型雌性小鼠與V-Luc轉基因雄性小鼠（VEGFR2基因與Luciferase基 因串聯(lián)表達，細胞發(fā)光信號受VEGFR2啟動子控制）進行配對受孕，成功受孕后的第三周， 使用 IVIS 系統(tǒng)可以在雌鼠胎盤內檢測到很強的胎鼠生物發(fā)光信號；利用惡唑酮 （Oxazolone）在孕鼠的右耳誘發(fā)接觸性超敏反應（CHS），CHS 反應后第二天在小鼠右 耳病癥部位檢測到明顯的發(fā)光信號，而正常左耳無發(fā)光信號，這表明胎鼠中表達 VEGFR2 的細胞已進入了母體內，并在相應炎癥部位的血管新生過程中發(fā)揮作用；將小鼠耳朵取下 進行離體生物發(fā)光成像觀察，結論也與活體成像結果一致。

基于同樣原理，Dubernard 等研究了胎兒微嵌合體對母鼠孕期乳腺癌的作用：研究人 員將一種通過懷孕可誘發(fā)乳腺癌的 MMTV-H-Ras 雌性小鼠與 V-Luc 轉基因雄性小鼠 （VEGFR2 基因與 Luciferase 基因串聯(lián)表達，發(fā)光細胞為血管內皮細胞源，表達 VEGFR2 蛋白）進行配對受孕，成功受孕后的部分母鼠罹患乳腺癌，使用 IVIS 系統(tǒng)檢測到受孕后 第 13 天時刻，雌鼠子宮內的胎鼠表達出強烈的生物發(fā)光信號，但在乳腺癌腫瘤部位并沒 有檢測到發(fā)光信號，為避免組織的光吸收干擾，研究人員將腫瘤和肝臟取出進行離體生物 發(fā)光成像觀察，同樣顯示腫瘤部位沒有發(fā)光信號；但是，通過 FISH 實驗和免疫組化實驗， 研究人員在腫瘤內發(fā)現(xiàn)了表達 Cytokeratin（角蛋白）的胎鼠細胞；以上結果顯示：表達角 蛋白的上皮細胞源胎鼠細胞在母鼠孕期乳腺癌腫瘤部位有所富集并發(fā)揮一定作用，而血管 內皮細胞源的胎鼠細胞在相應母鼠腫瘤部位并不發(fā)揮作用。

（三）生殖相關移植研究

隨著癌癥發(fā)病低齡化現(xiàn)象的日益嚴重，越來越多年輕女性在沒有生育前就必須接受各 種放療或化療的抗腫瘤治療，然而卵巢對放化療藥物相當敏感，在治療腫瘤的同時卵巢可 能發(fā)生不可逆損傷，甚至導致卵巢早衰，喪失生殖和內分泌功能。因此，對這些患者的卵 巢組織進行冷凍保存，在適當時候（如腫瘤治愈后）再植回體內（自體或異體），可在一 定程度上恢復其生殖及內分泌能力，改善其生活質量；目前，如何對卵巢組織移植后的活 力、異體移植免疫排斥、不同冷凍方式的效果等進行評價成為研究熱點，小動物活體光學 成像技術由于其直觀性、靈敏度高、無損、可連續(xù)長期監(jiān)測等優(yōu)勢，已被廣泛應用于該領 域的相關研究中。Chen等使用 IVIS 系統(tǒng)對卵巢組織在同系移植（Isograft，指遺傳基因相同的異體間移植，例如同卵雙生間移植和同種純系動物間的移植）和同種移植 （Allograft，又稱同種異體移植，是指同種不同基因型個體之間的移植）后的活力進行了 評價研究：研究人員從FVB/N-Tg(PolII–Luc)小鼠（RNA 聚合酶 II 基因與螢火蟲熒光素酶 基因串聯(lián)表達的全身生物發(fā)光轉基因小鼠）體內提取發(fā)光標記的卵巢組織，之后將卵巢組 織分別移植入預先切除雙側卵巢組織的同系 FVB 小鼠（包括 CsA 處理組和非處理組；CsA：Ciclosporin A / 環(huán)孢菌素 A，是一種常用的免疫抑制劑，可用于一些免疫性疾病的治 療）、同種（異系）BALB/c小鼠（包括 CsA處理組和非處理組）和免疫缺陷NOD SCID 小鼠的單側腎小囊內，然后使用 IVIS 系統(tǒng)對移植卵巢組織的發(fā)光強度進行長時間連續(xù)監(jiān) 測，通過發(fā)光強度的變化來評價移植后卵巢組織的活力；結果顯示：同系 FVB 小鼠體內 的卵巢組織活力要優(yōu)于同種BALB/c小鼠體內的卵巢組織活力， NOD SCID小鼠由于缺乏 免疫力，其移植后的卵巢存活力也與同系 FVB小鼠相當，而 CsA處理（治療）對于同種 移植過程中的急性免疫排斥無明顯改善作用。

Chen 等還在另一項研究中比較了新鮮卵巢組織和慢速冷凍復蘇后卵巢組織在同系移 植后活力的差別：先從 FVB/N-Tg(PolII–Luc)小鼠體內提取發(fā)光標記的卵巢組織，之后將 卵巢組織進行程序化慢速冷凍，再次復蘇后植入同系 FVB/N 野生型小鼠的背部肌肉下， 另一組 FVB/N 野生型對照小鼠背部肌肉下植入新鮮未被凍融的發(fā)光卵巢組織，之后使用 IVIS 系統(tǒng)比較兩組小鼠體內卵巢組織的發(fā)光強度，結果顯示：經(jīng)過慢速冷凍/復蘇的卵巢 組織的發(fā)光強度（活力）要顯著低于新鮮卵巢組織，即卵巢組織在慢速冷凍過程中的冷凍 損傷和缺血會影響其移植后的活力。

（四）生殖相關毒理學研究

納米硅顆粒（nSPs），二氧化鈦納米顆粒（nano-TiO2）和碳納米管（carbon nanotubes） 等納米材料如今已經(jīng)廣泛應用于食品工業(yè)、化妝品制造和藥物遞呈研究中，尤其是nSPs， 由于其親水性強，易合成并且表面容易修飾，常被用作化妝品和食物中的添加劑。但這些 納米材料也具有潛在的生物學毒性，例如碳納米管可像石棉一樣誘發(fā)小鼠體內間皮瘤樣病 變，nSPs可誘發(fā)小鼠嚴重肝損傷和炎癥反應。胎兒與成人相比，其對環(huán)境中的有毒物質更 加敏感，來自空氣、水體和食物中的化學有毒物質可誘發(fā)妊娠并發(fā)癥，因此，研究這些常 見納米材料的母體/胎兒毒理學作用，對防治復發(fā)性流產(chǎn)、胎兒宮內生長異常等意義重大， 小動物活體光學成像技術由于其無損、直觀、可長時程連續(xù)觀測等優(yōu)勢，在該領域的研究 中發(fā)揮著越來越重要的作用。Yamashita 等使用 IVIS 系統(tǒng)研究了不同粒徑大小的納米材料 對胎鼠的富集和毒理學作用。研究人員將不同粒徑（直徑 70 nm、300 nm、1000 nm）的 nSPs 用 DY-676進行熒光標記，標記后的 nSPs通過尾靜脈注射入懷孕16天的孕鼠體內， 注射后24 h時刻使用IVIS系統(tǒng)對nSPs在母鼠和胎鼠中的分布進行活體成像觀察，結果顯 示：全部不同粒徑大小的 nSPs 均在母鼠肝臟部位有富集，而只有 nSP70 在胎盤和胎鼠內有富集，直徑較大的nSP300和nSP1000的無法進入胎盤；將熒光標記的nSPs連續(xù)兩天通 過尾靜脈注射入孕鼠體內（每天注射一次，每次注射劑量為 0.8 mg），結果顯示注射了 nSP70 的母鼠體重很快開始下降，且胎鼠重量明顯偏輕（比正常胎鼠的重量輕 10%），注 射了直徑較大nSP300和 nSP1000的母鼠和胎鼠的體重均無影響，這說明 nSP70對母鼠和 胎鼠產(chǎn)生了明顯的毒副作用；另外，研究人員還對 nSP70表面用 COOH和 NH2基團進行 了化學修飾（分別得到nSP70-C和 nSP70-N），活體成像實驗顯示nSP70-C和 nSP70-N也 可以進入胎盤和胎鼠內，但對母鼠和胎鼠的體重無影響，通過適當表面化學修飾的方法可 以降低nSPs的毒性；研究人員還測試了nano-TiO2（35 nm粒徑）以及Fullerene（富勒烯 / C60）的相關毒理作用，結果顯示 nano-TiO2和 nSP70 一樣，會對母鼠和胎鼠產(chǎn)生明顯毒 性，而Fullerene則無明顯毒性。