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細(xì)胞因子和炎癥環(huán)境在塑造T細(xì)胞活化和分化中起主要作用。在急性感染期間，高度促炎的環(huán)境促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞（包括KLRG-1+短壽命效應(yīng)細(xì)胞）發(fā)育，而記憶前體和記憶T細(xì)胞在低促炎環(huán)境中發(fā)育。在慢性感染和癌癥期間，高水平促炎細(xì)胞因子可以誘導(dǎo)陰性調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的釋放，這些細(xì)胞因子都會(huì)促進(jìn)T細(xì)胞耗竭。

一，IL-10

IL-10是一種STAT-3誘導(dǎo)細(xì)胞因子，通常與減弱T細(xì)胞活化有關(guān)。IL-10通常在慢性感染和癌癥中誘導(dǎo)產(chǎn)生，阻斷IL-10可以預(yù)防和/或逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞衰竭。多種免疫細(xì)胞類(lèi)型，包括樹(shù)突狀細(xì)胞 （DC）、B 細(xì)胞、單核細(xì)胞、CD8 T 細(xì)胞和非調(diào)節(jié)性 CD4 T 細(xì)胞，均可產(chǎn)生 IL-10。IL-10的作用可能通過(guò)STAT-3直接對(duì)T細(xì)胞產(chǎn)生影響，間接通過(guò)調(diào)節(jié)APCs，或兩者兼而有之。幾種慢性感染，如LCMV，HIV，HBV和HCV，IL-10產(chǎn)生增加，如IL-10啟動(dòng)子中的多態(tài)性導(dǎo)致IL-10表達(dá)降低，可以更好地控制慢性感染。在慢性L(fǎng)CMV感染期間，阻斷IL-10與PD-1，導(dǎo)致維持強(qiáng)大的效應(yīng)T細(xì)胞反應(yīng)，發(fā)展功能性抗病毒記憶T細(xì)胞，以及更快地控制病毒復(fù)制）。此外，中和IL-10抗體與治療性疫苗接種相結(jié)合，可增強(qiáng)CD8和CD4 T細(xì)胞反應(yīng)，并降低病毒載量。

Clin Cancer Res. 2016

二，TGF-β
TGF-β也與促進(jìn)T細(xì)胞耗竭有關(guān)。TGF-β與IL-10一樣，可以通過(guò)激活下游轉(zhuǎn)錄因子SMAD來(lái)減弱或抑制免疫細(xì)胞活化。在急性感染期間，TGF-β通過(guò)抑制T-bet（T細(xì)胞中表達(dá)的T-box）充當(dāng)效應(yīng)功能的負(fù)調(diào)節(jié)因子，并導(dǎo)致促凋亡因子Bim的上調(diào)。在慢性病毒感染期間，TGF-β表達(dá)和/或下游SMAD2活化是耗竭T細(xì)胞的特征。TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)的減弱增加了抗原特異性CD8+耗竭T細(xì)胞數(shù)量，從而增強(qiáng)了病毒控制。在這種情況下，TGF-β調(diào)節(jié)T細(xì)胞反應(yīng)的大小，盡管T細(xì)胞的功能能力受到的影響較小。

三，IL-2

IL-2是T細(xì)胞存活和活化，以及對(duì)病原體和腫瘤產(chǎn)生強(qiáng)健免疫反應(yīng)所需的關(guān)鍵細(xì)胞因子，是最早獲批的細(xì)胞因子藥物。（IL-2/IL-2R研究簡(jiǎn)史及藥物開(kāi)發(fā)）。但是，近年一些研究顯示，IL-2可以誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞耗竭。其中我國(guó)科學(xué)家黃波（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院）2021年在Nature Immunology發(fā)文，闡述了IL-2誘導(dǎo)致CD8+ T細(xì)胞中STAT5的持續(xù)激活，進(jìn)而誘導(dǎo)色氨酸羥化酶1的強(qiáng)表達(dá)，從而催化色氨酸轉(zhuǎn)化為5-羥色氨酸（5-HTP）。5-HTP隨后激活A(yù)hR核易位，導(dǎo)致抑制性受體協(xié)同上調(diào)，細(xì)胞因子和效應(yīng)分子產(chǎn)生下調(diào)，從而使T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中功能失調(diào)。

Nature Immunology, 2021

四，I型干擾素（IFN-α/β）

IFN-α/β是關(guān)鍵的促炎細(xì)胞因子，可以通過(guò)直接誘導(dǎo)抗病毒活性和激活先天免疫細(xì)胞來(lái)抑制病毒復(fù)制。IFN-α/β信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)于T細(xì)胞的最佳啟動(dòng)，以及功能性效應(yīng)T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞的產(chǎn)生是的。雖然所有細(xì)胞都可以產(chǎn)生IFN-α/β，但漿細(xì)胞樣DC是慢性感染期間的主要生產(chǎn)者。IFN-α/β通常在感染早期表達(dá)，抗原清除后表達(dá)通常降低。在慢性感染和某些癌癥期間，IFN-α/ β可以保持升高，并誘導(dǎo)IL-10，IDO，PD-L1和其他T細(xì)胞反應(yīng)負(fù)調(diào)節(jié)因子的表達(dá)。

Semin Immunol. 2019

IFNα / β還可以通過(guò)Fas / FasL介導(dǎo)的T細(xì)胞死亡和其他機(jī)制（促進(jìn)活化T細(xì)胞的清除）。還有證據(jù)表明，高IFN-α/β信號(hào)傳導(dǎo)可以通過(guò)對(duì)轉(zhuǎn)錄因子Tcf-1（T細(xì)胞因子-1）的影響，促進(jìn)終末衰竭。

簡(jiǎn)評(píng)：IL-2和1型IFN一方面可以激活免疫，一方面又可以促進(jìn)T細(xì)胞耗竭。促進(jìn)T細(xì)胞耗竭，一方面是維持穩(wěn)態(tài)的需要，另一方面也可能被腫瘤等利用，成為幫兇。很多分子都是劍，合理利用，前提還是需要深入研究。

參考資料

Laura M.McLane et al, CD8TCell Exhaustion During Chronic Viral Infection and CancerAnnu. Rev. Immunol. 2019. 37:457–95Yuying Liu et al. IL-2 regulates tumor-reactive CD8+ T cell exhaustion by activating the aryl hydrocarbon receptor . Nature Immunology, 2021, doi:10.1038/s41590-020-00850-9 Wu T, Ji Y, Moseman EA, Xu HC, Manglani M, et al. 2016. The TCF1-Bcl6 axis counteracts type I interferon to repress exhaustion and maintain T cell stemness. Sci. Immunol. 1:eaai8593Sabelo Lukhele etal， Type I interferon signaling, regulation and gene stimulation in chronic virus infection， Semin Immunol. 2019 June ; 43: 101277. doi:10.1016/j.smim.2019.05.001

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