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2024年4月22日，ImmunityBio公司宣布，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)Anktiva（N-803）聯(lián)合卡介苗（BCG），用于治療卡介苗不響應(yīng)的非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌 (NMIBC) 伴原位癌 (CIS)，伴或不伴乳頭狀瘤患者。

但是除了抗腫瘤活性，很多研究顯示IL-15本身也有促進(jìn)腫瘤的活性。

IL-15及其受體

IL-15是一種多效細(xì)胞因子，最初被認(rèn)為是T細(xì)胞生長(zhǎng)因子，在體內(nèi)連接先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)。IL-15屬于四α-螺旋束細(xì)胞因子家族，由不同類型的細(xì)胞，如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、上皮細(xì)胞等共同產(chǎn)生。IL-15存在四種功能形式

• 可溶性單體形式（soluble IL-15，sIL-15）

• 可溶性復(fù)合物sIL-15/ IL-15Rα

• 反式遞呈（transpresented IL-15，tp-IL15）

• 跨膜形式（transmembrane IL-15，tmbIL-15）

IL-15受體

IL-15與IL-2Rβ/γc異源二聚體結(jié)合（與IL-2共享，由IL-2Rβ和γc鏈形成）。IL-2Rβ/γc二聚體受體以中等親和力結(jié)合IL-15 (Kd=0.27 to 2.5 nM)。通過(guò)激活Jak/Stat通路（Jak 1和3、Stat3和5）在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)。IL-15Rα鏈對(duì)IL-15具有特異性，并以高親和力與細(xì)胞因子結(jié)合（Kd=10-80pM）。IL-15Rα與IL-2Rβ和γc鏈形成一個(gè)高親和力的三聚體受體，允許細(xì)胞對(duì)低濃度的IL-15作出反應(yīng)。IL-15Rα本身也能進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。IL-15與IL-15R結(jié)合

Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2020

• sIL-15結(jié)合中等親和二聚體IL-2Rβ/γc受體或高親和力三聚體IL-15Rα/IL-2Rβ/γc受體。

• sIL-15/IL-15Rα復(fù)合體只結(jié)合IL-2Rβ/γc受體

• tpIL-15與膜IL-15Rα鏈結(jié)合

• tmb-IL-15通過(guò)IL-15Rα非依賴機(jī)制錨定在細(xì)胞膜上，此二者與IL-2Rβ/γc受體（反式遞呈）結(jié)合。tp-IL-15要么在出現(xiàn)到細(xì)胞膜表面之前就在細(xì)胞內(nèi)組裝，要么sIL-15可能結(jié)合無(wú)細(xì)胞因子的膜結(jié)合IL15Rα。

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不可裂解的tp-IL-IL-15/IL15Rα復(fù)合物，攜帶IL-15Rα EX2亞型，介導(dǎo)順式和反式信號(hào)。

sIL-IL-15/IL-15Rα復(fù)合物攜帶NPR-IL-15Rα沒(méi)有生物學(xué)活性（NPR, natural proteolytic release）。

不可切割的IL-15/IL-15Rα復(fù)合物攜帶IL-15Rα-IC-EX2a-AID亞型，介導(dǎo)反向信號(hào)。

sIL-15/IL-15Rα復(fù)合物攜帶IL-15Rα-IC3亞型，具有較高的生物活性。

IL-15促進(jìn)腫瘤進(jìn)展

血液腫瘤IL-15可能促進(jìn)某些表達(dá)IL-15受體惡性細(xì)胞的生長(zhǎng)，如人類T細(xì)胞白血病細(xì)胞、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（CTCL）細(xì)胞、大顆粒淋巴細(xì)胞（LGL）白血病細(xì)胞和多發(fā)性骨髓瘤。

Front. Oncol.2022sIL-15Rα在健康人的血清中存在的水平很低，在疾病狀態(tài)下高表達(dá)。例如，T細(xì)胞大顆粒淋巴細(xì)胞白血病（LGL）的特征是血清中sIL-15Rα水平升高，由sIL-15Rα的自然脫落形式以及sIL-15Rα的選擇性剪接形式組成，可能來(lái)自于不同細(xì)胞。此外，IL-15Rα在患者外周血單核細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)。IL-15Rα的上調(diào)可以保護(hù)IL-15免受蛋白水解，降低細(xì)胞的IL-15反應(yīng)閾值，而sIL-15Rα與單體循環(huán)IL-15（sIL-15）的復(fù)合物可能產(chǎn)生可溶性復(fù)合物。這兩種事件都可能參與了疾病的進(jìn)展。此外，LGL細(xì)胞表達(dá)tp-IL-15，通過(guò)順式和反式信號(hào)傳導(dǎo)，可以促進(jìn)白血病細(xì)胞的擴(kuò)增。IL-15可作為淋巴瘤患者惡性T細(xì)胞的生長(zhǎng)和生存因子。皮膚T細(xì)胞淋巴瘤患者的皮膚病變和PB T細(xì)胞顯示IL-15 mRNA和蛋白均過(guò)表達(dá)。在這些患者中，惡性CD4+T細(xì)胞的存活在早期階段依賴于微環(huán)境提供的IL-15，但在疾病進(jìn)展過(guò)程中，惡性細(xì)胞通過(guò)自分泌IL-15的產(chǎn)生，可能自主地支持它們的生長(zhǎng)和生存。在人類T細(xì)胞淋巴細(xì)胞病毒白血病中，病毒Tax蛋白誘導(dǎo)IL-15和IL-15Rα的產(chǎn)生，而這種IL-15自分泌環(huán)導(dǎo)致白血病的進(jìn)展。在多發(fā)性骨髓瘤中，惡性漿細(xì)胞顯示功能性IL-15受體，IL-15Rα鏈的表達(dá)增加和IL-15的自分泌產(chǎn)生，這些現(xiàn)象有利于惡性細(xì)胞的生存和增殖，獨(dú)立于它們的微環(huán)境。實(shí)體瘤頭頸部麟癌患者血清中sIL-15Rα水平升高和瘤內(nèi)IL-15濃度較高，與臨床預(yù)后較差高度相關(guān)。臨床研究報(bào)告了腫瘤內(nèi)IL-15濃度與肺癌患者不良的臨床預(yù)后之間的相關(guān)性。

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原代黑色素瘤細(xì)胞培養(yǎng)產(chǎn)生的IL-15，參與了腫瘤逃逸機(jī)制和促炎信號(hào)的激活。類似地，在裸鼠體內(nèi)注射低濃度的人重組IL-15（rhIL-15），會(huì)導(dǎo)致在皮下植入人黑色素瘤細(xì)胞時(shí)產(chǎn)生更具侵襲性的腫瘤。在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的血清中檢測(cè)到高水平的sIL-15/IL-15Rα，提示腫瘤內(nèi)和/或循環(huán)的sIL-15/IL-15Rα復(fù)合物，可能有助于有利于腫瘤進(jìn)展和免疫逃逸的腫瘤微環(huán)境的發(fā)展。腎內(nèi)IL-15由管狀細(xì)胞和皮質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，在維持上皮細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)中起著重要作用。相比之下，腎透明癌細(xì)胞（RCCs）不分泌IL-15，但表達(dá)tmb-IL-15，在RCCs中，重組IL-15（rhIL-15）和tmb-IL-IL5都能轉(zhuǎn)導(dǎo)一種不平衡的信號(hào)，促進(jìn)上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而作為致瘤因子。相比之下，腎癌干細(xì)胞表達(dá)IL-15Rα/IL-2Rβ/γc異三聚體受體。當(dāng)該受體受到rhIL-15的刺激時(shí)，促進(jìn)極化、非致瘤性和分泌IL-15的上皮細(xì)胞的產(chǎn)生，這些細(xì)胞像“正常細(xì)胞"一樣能夠自分泌IL-15。因此，IL-15可能同時(shí)顯示促腫瘤和抗腫瘤作用，這取決于所涉及的腎癌細(xì)胞亞群。對(duì)70例結(jié)腸癌活檢樣本進(jìn)行免疫染色，將人結(jié)腸癌細(xì)胞植入裸鼠，結(jié)果顯示，IL-15是由轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌細(xì)胞產(chǎn)生的，可誘導(dǎo)結(jié)腸癌附近粘膜增生，從而促進(jìn)血管生成和腫瘤進(jìn)展。此外，IL-15在體外促進(jìn)人結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖、運(yùn)動(dòng)性和侵襲性，并增加其對(duì)凋亡的抵抗力。相比之下，在人類患者中，約30%的轉(zhuǎn)移性患者中IL-15表達(dá)的缺失與較低的T細(xì)胞密度、T細(xì)胞增殖的減少、復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)和生存率的降低相關(guān)。