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01 放射性藥物（核藥）是什么？

放射性藥物（或稱“核藥"）是指含有放射性核素供醫(yī)學(xué)診斷和治療用的一類特殊藥物，通常由放射性同位素搭配專門定位于特定器官及組織的分子試劑組成，其中分子試劑的作用是將放射性同位素輸送至特定器官、組織或細(xì)胞。患者通過口服或注射服用放射性藥物后，核醫(yī)學(xué)醫(yī)師利用伽馬照相機(jī)（如PET或SPECT）檢測用于特定疾病診斷及治療的放射性藥品所含放射性同位素發(fā)出的輻射。放射性藥物能利用其所標(biāo)記載體的生物學(xué)特性反映病變基因、分子、代謝及功能狀態(tài)，能夠更早期、更特異洞察疾病分子層面的信息，同時(shí)還可利用放射性核素的射線能量準(zhǔn)確殺傷腫瘤，目前已成為疾病早期診斷及精準(zhǔn)治療的有力手段。

根據(jù)放射性藥物臨床用途，可以分為診斷類放射性藥物和治療類放射性藥物。

診斷類放射性藥物利用示蹤技術(shù)，可以從分子層面闡明病變組織的功能變化、基因異常表達(dá)、生化代謝變化等，具有快速、準(zhǔn)確以及靈敏度及分辨率高等優(yōu)點(diǎn)，可實(shí)現(xiàn)疾病早期診斷，并可以以此為依據(jù)制定更加有效的預(yù)防或治療方案，其也是目前幾乎所有醫(yī)學(xué)診斷技術(shù)中能實(shí)現(xiàn)活體代謝過程功能顯像的技術(shù)；

治療類放射性藥物可以通過核素對(duì)病變組織進(jìn)行選擇性和靶向性治療。

與其余藥物相比，核藥有多個(gè)優(yōu)勢。

一是可視化，可以準(zhǔn)確看到腫瘤的位置，直觀顯示AD患者大腦中是否有斑塊、斑塊的位置、密度有多大，以及在心臟疾病診斷中顯示心肌缺血的部位有多大等等；

二是可定量化，能夠計(jì)算出給藥后的吸收劑量，幫助醫(yī)生調(diào)整給藥劑量，保證治療效果的同時(shí)降低不良反應(yīng)；

三是耐藥性表現(xiàn)更佳，核藥依靠直接的核素內(nèi)照射，可降低腫瘤細(xì)胞的放射抵抗的耐藥機(jī)會(huì)。即便存在“核輻射"顧慮，這些特殊優(yōu)勢也決定了核藥是精準(zhǔn)醫(yī)療不可替代的重要部分。

02 放射性藥物發(fā)展歷史

1896年，貝克勒爾在倫琴的研究引導(dǎo)下發(fā)現(xiàn)了鈾鹽中的“神秘射線"；1898年，居里夫人提取出放射性元素鐳，人類由此開啟放射性藥物的探索和研究；1913年，第一篇關(guān)于鐳靜脈注射治療各種疾病的研究發(fā)表；1946年約翰•勞什敏（John H. Lawrence）團(tuán)隊(duì)成功將放射性物質(zhì)注射到人體內(nèi)治療腫瘤，這一歷史性事件成為放射性藥物治療的發(fā)展里程碑之一；此后1950年，雅培推出了商業(yè)放射性藥物131I人體血清蛋白（RISA），這成為放射性藥物應(yīng)用于醫(yī)療市場的標(biāo)志性事件。此后放射性藥物應(yīng)用逐漸普及。

放射性元素發(fā)現(xiàn)之初，由于學(xué)術(shù)界缺乏對(duì)其危害性的認(rèn)識(shí)以及市場的盲目跟風(fēng)，曾出現(xiàn)不少亂象。

在處理鐳元素時(shí)，居里夫人的手指屢次出現(xiàn)脫皮現(xiàn)象，舊皮褪去，很快長出新的皮膚。于是關(guān)于“鐳"可以幫助皮膚新生、幫助返老還童的傳言就出來了。一些商家打著“鐳"可以使皮膚更新，煥發(fā)生機(jī)的噱頭，向市場上推出了各種鐳元素產(chǎn)品：能發(fā)出夜光的鐳手表、鐳鬧鐘，還有各種鐳咖啡、鐳黃油、鐳SPA。

之后，也有醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)使用“鐳"之后，癌細(xì)胞有明顯縮小，“鐳"又有了治療百病的功能，相應(yīng)的“藥物"也孕育而生。其中，為人知的鐳產(chǎn)品就是鐳水。

好在由于其售價(jià)昂貴，并未大規(guī)模的推廣使用，但仍然造成了一例著名的死亡事件。富裕的美國商人埃本·拜爾斯在1927至1931年間飲用了1400余瓶鐳水，體內(nèi)鐳元素的積累已經(jīng)達(dá)到了驚人的30毫克，人生后期整個(gè)下巴只剩兩顆門牙，上頜骨和下頜骨都被切除了，還出現(xiàn)了骨骼溶解的癥狀?？蒲腥藛T在上世紀(jì)60年代挖掘了拜爾斯的墓地。雖然已經(jīng)下葬了二十多年，但拜爾斯的尸體依然具有濃烈的放射性。為了不讓拜爾斯的尸體污染環(huán)境，科學(xué)家將他的尸體轉(zhuǎn)移到生化隔離室存放。

1970年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）逐步撤銷對(duì)放射性藥物的豁免，并開始將其作為藥物進(jìn)行監(jiān)管，這才使得放射性藥物的監(jiān)管步入正軌。此后至今，多款放射性藥物獲得批準(zhǔn)上市。

據(jù)BBC Research數(shù)據(jù)，2020年全球核藥市場規(guī)模約93億美元，其中診斷藥物占比83.4%。預(yù)計(jì)全球核藥市場在2022-2026年復(fù)合增速為11.6%，2026年的市場規(guī)模將達(dá)到175億美元。

目前全球已上市及在研的放射性藥物主要集中在頭部企業(yè)，包括Curium、諾華、GE 醫(yī)療、拜耳、Jubilant Draxlmage等。這些企業(yè)在核醫(yī)學(xué)醫(yī)療設(shè)備、核藥研發(fā)、生產(chǎn)和銷售方面各有優(yōu)勢。

2013年，隨著拜耳研發(fā)的鐳233藥物Xofigo®獲批上市，核藥正式走進(jìn)大眾視野，在此及之前，核素的使用均是無靶向性。

截至2023年10月，中國已有42種放射性藥品獲批上市，全球已上市放射性新藥品種達(dá)到64款，全球范圍內(nèi)創(chuàng)新性放射性藥物的研發(fā)管線達(dá)到了339種。全球在研創(chuàng)新性放射性藥物同時(shí)覆蓋診斷和治療領(lǐng)域，適應(yīng)癥覆蓋多種疾病領(lǐng)域，除癌癥領(lǐng)域外，還覆蓋精神疾病、自身免疫性疾病等領(lǐng)域。

截至2023年10月，全球已有64款放射性新藥獲批上市，其中50款放射性新藥僅用于診斷、13款放射性新藥僅用于治療、1款放射性新藥既用于診斷也用于治療。

03 RDC成為核藥研發(fā)的熱點(diǎn)

近年來，放射性核素偶聯(lián)藥物(Radionuclide Drug Conjugates， RDC)由于其在腫瘤領(lǐng)域展現(xiàn)的治療潛力以及諾華暢銷藥Pluvicto的推動(dòng)下，成為核藥研發(fā)的熱點(diǎn)。

RDC有些類似于目前大熱的ADC的概念，但RDC是基于同位素的偶聯(lián)。放射性藥物的結(jié)構(gòu)前體可以是抗體、小分子或多肽。其是由靶向配體如靶向特異性抗原的抗體、抗體片段、小分子，多肽，與放射性核素通過連接子偶聯(lián)而成的一類創(chuàng)新性藥物。利用抗體、抗體片段、小分子或多肽介導(dǎo)特異性靶向作用，將放射性核素遞送至靶標(biāo)位置，從而將放射性同位素產(chǎn)生的放射線集中作用于腫瘤部位，破壞癌細(xì)胞DNA的單鏈或雙鏈，使細(xì)胞停止生長，從而消滅癌細(xì)胞。在高效精準(zhǔn)治療的同時(shí)降低對(duì)其他組織造成的損傷。通過使用不同的核素，可以發(fā)揮診斷或治療作用。

對(duì)于腫瘤晚期患者，尤其是存在多處轉(zhuǎn)移的患者，RDC藥物提供了新的治療選擇。此外，RDC藥物可以構(gòu)建診斷治療一體化（診療一體化）——診療一體化即相同的靶向配體和連接子可分別與用于治療或用于診斷成像的核素相結(jié)合，每種治療性藥物可有對(duì)應(yīng)診斷用藥，患者在被診斷出疾病后， 可使用相應(yīng)的藥物配合進(jìn)行治療，節(jié)約時(shí)間并提高效率。如諾華的68Ga-PSMA-11和镥[177Lu]- vipivotide tetraxetan均作用于PSMA靶點(diǎn)，用于前列腺癌的PET顯像和治療。

近年來，大型跨國藥企紛紛通過收購布局放射性藥物領(lǐng)域：

2017年，諾華以39億美元收購Advanced Accelerator Applications。

2018年，諾華以21億美元收購Endocyte，分別獲得兩款重磅治療用放射性藥物镥[177Lu]-氧奧曲肽（商品名：Lutathera）和镥[177Lu]-vipivotide traxetan（商品名：Pluvicto）。

2023年，放射性藥物賽道悄然升溫，包括諾華、禮來、強(qiáng)生、默沙東等多家藥企資金入注，BMS以41億美元收購RayzeBio，禮來以14億美元收購Point Biopharma Global。市場調(diào)研機(jī)構(gòu)GlobalData發(fā)布報(bào)告稱，2023年放射性藥物領(lǐng)域的風(fēng)險(xiǎn)投資交易增長了550%，達(dá)到4.08億美元。而2017年，這一數(shù)字僅為6300萬美元。

2023年3月，諾華（Novartis）宣布與Bicycle Therapeutics公司達(dá)成超17億美元合作，開發(fā)基于雙環(huán)肽的放射性偶聯(lián)藥物（RDC）；4月，諾華又與3B Pharmaceuticals達(dá)成超4億美元合作，獲得后者的肽靶向放射性藥物某些權(quán)利；5月，拜耳（Bayer）公司也宣布與Bicycle公司達(dá)成超17億美元合作，雙方將為幾個(gè)未公開的腫瘤學(xué)靶標(biāo)開發(fā)雙環(huán)肽放射性偶聯(lián)藥物。

04 布局RDC的頭部玩家-諾華

諾華通過并購布局RDC領(lǐng)域，穩(wěn)居。至2023年10月，2016年后全球已有11款RDC藥物獲批上市，其中5款藥物為諾華公司產(chǎn)品。

2016年，諾華的鎵[68Ga]-氧奧曲肽上市。此后，全球已有11款RDC藥物獲批上市，其中9款藥物用于診斷，2款藥物用于治療，適應(yīng)癥靶點(diǎn)集中于前列腺癌（PSMA）和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（SSTR），診斷治療常用核素分別為68Ga和177Lu。

4.1 治療性核藥：镥[177Lu]-vipivotide tetraxetan

諾華的镥[ 177Lu]-vipivotide tetraxetan（商品名：Pluvicto）是2016年后獲批的兩種治療用靶向放射性藥物之一，是RDC熱潮的源頭和繞不開的話題。

Pluvicto于2022年3月獲FDA批準(zhǔn)上市，用于接受雄激素受體途徑抑制劑（APRI）和紫杉醇化療的前列腺特異性膜抗原（PSMA）陽性轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者。Pluvicto的獲批基于一項(xiàng)關(guān)鍵性III 期臨床試驗(yàn)（VISION）。結(jié)果顯示，晚期PSMA陽性mCRPC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療加入放射配體療法Pluvicto，可顯著延長影像學(xué)無進(jìn)展生存期（rPFS）和總生存期（OS）。

2023年10月，諾華在ESMO年會(huì)上公布了PSMAfore臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，試驗(yàn)達(dá)到主要終點(diǎn)，在未經(jīng)化療的mCRPC患者中展現(xiàn)出超過兩倍的影像學(xué)無進(jìn)展生存獲益。針對(duì)不良事件的分析顯示，177Lu-PSMA-617的安全性更優(yōu)，3-4級(jí)不良事件（33.9% vs. 43.1%）和嚴(yán)重不良事件（20.3% vs. 28.0%）的發(fā)生率均低于ARPI組。諾華將繼續(xù)收集PSMAfore的OS數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)于2024提交新的上市申請(qǐng)。這有望推動(dòng)Pluvicto向一線治療進(jìn)發(fā)，為RDC在癌癥領(lǐng)域治療獲益留下了巨大的想象空間。

Pluvicto在商業(yè)上取得了很大的成功，其上市首年的2022年全球銷售額為2.71億美元，次年繼續(xù)放量，2023年前三季度全球銷售額為7.07億美元。Pluvicto上市后面臨的主要問題是產(chǎn)能，諾華已經(jīng)在生產(chǎn)方面加大布局，2023全年全球銷售額還未得出統(tǒng)計(jì)結(jié)果，不過諾華預(yù)期將超過10億美元。

伴隨著銷售額提升，諾華也在不斷推進(jìn)其臨床試驗(yàn)進(jìn)展，目前在計(jì)劃開展的關(guān)鍵性III期臨床試驗(yàn)將有望進(jìn)一步推動(dòng)Pluvicto成為患者治療的更前線選擇，進(jìn)而拓寬產(chǎn)品的適用人群，提升未來產(chǎn)品銷售額。根據(jù)諾華預(yù)計(jì)，Pluvicto未來全球銷售峰值將超過30億美元。

4.2 治療性核藥：镥[177Lu]-氧奧曲肽（商品名：Lutathera）

2016年之后上市的另一款治療用靶向放射性藥物也屬于諾華旗下。镥[177Lu]-氧奧曲肽（商品名：Lutathera）于2017年9月獲EMA批準(zhǔn)上市，用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性、進(jìn)展性、分化良好（G1及G2）、生長抑素受體陽性的胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌瘤成人患者，隨后于2018年1月獲FDA批準(zhǔn)上市，目前該藥物正在中國開展臨床III期試驗(yàn)。

全球神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤新發(fā)病例數(shù)已從2017年30.69萬人增長到2020年32.29萬人，預(yù)計(jì)到2025年全球神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤新發(fā)病例數(shù)將增長至33.79萬人，到2030年全球神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤新發(fā)病例數(shù)預(yù)計(jì)達(dá)到35.16萬人，存在巨大的治療未滿足空間。

Lutathera的獲批基于一項(xiàng)關(guān)鍵III期臨床試驗(yàn)（NETTER-1），結(jié)果顯示，與高劑量長效奧曲肽相比，镥[177Lu]-氧奧曲肽未顯著改善中位總生存期，盡管最終總生存期未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，但镥[177Lu]-氧奧曲肽治療與高劑量長效奧曲肽單藥治療相比，中位總生存期存在11.7個(gè)月的差異。中位總生存期的11.7個(gè)月差異可能被認(rèn)為具有臨床意義。長期隨訪期間未報(bào)告新的安全性信號(hào)。

2024年1月19日，諾華在ASCO-GI會(huì)議上公布了核藥Lutathera一線治療胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（GEP-NETs）三期臨床NETTER-2的最新臨床數(shù)據(jù)：主要終點(diǎn)mPFS從8.5個(gè)月延長至22.8個(gè)月，延長至近3倍，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低72%，總響應(yīng)率ORR高達(dá)43%。

Lutathera也取得商業(yè)化成功，其2022年全球銷售額為4.71億美元，2023年前三季度全球銷售額為4.58億美元，根據(jù)諾華預(yù)計(jì)，Lutathera未來峰值銷售額將突破10億美元。

05 全球RDC新藥在研管線

截至2023年10月，全球61款診斷用RDC新藥處于臨床試驗(yàn)及申請(qǐng)上市階段，常用的核素包括68Ga、99mTc、89Zr等，針對(duì)HER2（乳腺癌）、FAP-α（乳腺癌、胰腺癌、肺癌） 、PSMA（前列腺癌） 、SSTR（神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤）靶點(diǎn)布局較多。目前，已有13款藥物布局了乳腺癌這一適應(yīng)癥，其中10款藥物靶點(diǎn)為HER2。9款藥物布局了前列腺癌這一適應(yīng)癥，其中7款藥物靶點(diǎn)為PSMA。

截至2023年10月，全球65款治療用RDC新藥處于臨床試驗(yàn)及申請(qǐng)上市階段，常用的核素包括177Lu、225Ac、131I、90Y等，針對(duì)、SSTR/SSTR2、PSMA靶點(diǎn)布局較多，熱門適應(yīng)癥包括前列腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、白血病，分別已有11款、11款、6款放射性藥物進(jìn)行相關(guān)布局。

5.1 RDC是能實(shí)現(xiàn)診療一體化的藥物

在中國及美國在研管線可以發(fā)現(xiàn)RDC是重要的一部分。RDC是臨床實(shí)操中能夠?qū)崿F(xiàn)診療一體化的藥物。RDC通過裝載半衰期較短的同位素，藥物迅速從血象進(jìn)入靶組織，核素與原位腫瘤或繼發(fā)腫瘤相結(jié)合，在極短半衰期內(nèi)給出信號(hào)并通過分子影像學(xué)得出全面醫(yī)學(xué)影響結(jié)果。其特點(diǎn)在于可以只更換核素部分，相關(guān)的靶頭和linker都保持相似的情況下，就能夠形成診療一體化的產(chǎn)品，比如連接氟[18F]、鎵[68Ga]等構(gòu)成診斷產(chǎn)品，精準(zhǔn)靶向的位置，連接镥[177Lu]、錒[225Ac]構(gòu)成治療產(chǎn)品，節(jié)約研發(fā)成本，更加方便醫(yī)生給患者精準(zhǔn)用藥。這也是目前臨床實(shí)操中能夠?qū)崿F(xiàn)診療一體化概念的領(lǐng)域。遠(yuǎn)大醫(yī)藥管線中的TLX591、TLX250和ITM-11，皆布局配套診斷產(chǎn)品TLX591CDx、TLX250CDx及TOCscan。智核生物管線中的SNA011和SNA017也是對(duì)標(biāo)診療一體化開發(fā)。

5.2 核藥為多肽藥物帶來發(fā)展第二春

核藥為多肽藥物帶來發(fā)展第二春，靶向多肽核藥是RDC重要方向。全球已獲批的多肽藥物超過100種，但細(xì)胞療法、基因治療的出現(xiàn)，逐漸搶走多肽藥物的風(fēng)頭。多肽是核藥的一種重要的靶向載體，與核藥是天作之合，與抗體相比，多肽在組織滲透、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)等方面優(yōu)勢，同時(shí)多肽蛋白的特異性表達(dá)與偶聯(lián)功能，可以滿足RDC的技術(shù)突破方向要求。FDA已經(jīng)批準(zhǔn)多款靶向多肽核藥，用于SSTR高表達(dá)的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和PSMA高表達(dá)的前列腺癌的診斷和治療，其中Lutathera用的多肽是Octreotide（奧曲肽），Pluvicto用的是PSMA binding motif，證明了基于多肽分子開發(fā)RDC的可行性。

06

放射性藥物產(chǎn)業(yè)準(zhǔn)入壁壘

1）核醫(yī)學(xué)原料，整體監(jiān)管體系特殊、復(fù)雜且嚴(yán)格

核醫(yī)學(xué)行業(yè)由于其原料特殊，中國各方面監(jiān)管的復(fù)雜與嚴(yán)格程度均遠(yuǎn)高于普通藥品。放射性藥物的生產(chǎn)、研發(fā)和經(jīng)營，均受 到國內(nèi)不同政策監(jiān)管，涵蓋相關(guān)領(lǐng)域的放射性藥品、醫(yī)療器械、同位素、放射源及射線裝置、放射性物品的回收再利用及環(huán)境保護(hù)等環(huán)節(jié)，行業(yè)的主要監(jiān)管機(jī)構(gòu)既包括生態(tài)環(huán)境部（主要對(duì)中國境內(nèi)放射性同位素、射線裝置的安全和防護(hù)工作進(jìn)行統(tǒng)一監(jiān)督管理）、藥監(jiān)部門（國家藥監(jiān)局及省、自治區(qū)、直轄市各級(jí)藥監(jiān)部門是放射性藥品行業(yè)的主要監(jiān)管機(jī)構(gòu)），還包括國務(wù)院核安全監(jiān)管部門（對(duì)中國境內(nèi)放射性物品運(yùn)輸?shù)暮伺c輻射安全實(shí)施監(jiān)督管理），除此之外，核醫(yī)學(xué)產(chǎn)業(yè)還有眾多特殊法規(guī)要求。總體而言，核醫(yī)學(xué)產(chǎn)業(yè)有著自己特殊的監(jiān)管體系，復(fù)雜且嚴(yán)格。

2）放射性藥物物流配送及放射性藥物房區(qū)別于其他藥物

放射性核素不僅僅有放射性，同時(shí)還有區(qū)別于其他藥物的特定半衰期、輻射自分解及不穩(wěn)定性等特性，使得其對(duì)于物流配送 有著的要求。比如SPEC常用的同位素99mTc，其同位素半衰期為6小時(shí)，此半衰期可以滿足檢查及安全需求，但是其生產(chǎn)至運(yùn)輸?shù)结t(yī)療機(jī)構(gòu)存在問題，前的解決方案是先制造半衰期更長的前體99Mo（半衰期=2.7天），然后根據(jù)需要生產(chǎn)99mTc。正電子發(fā)射斷層成像術(shù)（Positron Emission Tomography，PET)在使用放射性同位素和檢測γ射線方面與SPECT相似，其常用同位素是半衰期不到2小時(shí)18F，主要合成為氟[18F]脫氧葡萄糖（18F-FDG）。PET 相比SPECT有著更好的分辨率和更高的靈敏度，但由于PET需要使用的放射性核素半衰期過短，通常要求回旋加速器在PET中心或緊鄰的位置。因此在核醫(yī)學(xué)產(chǎn)業(yè)中，放射性產(chǎn)品的運(yùn)輸及流通有著自己要求。

3）原材料依賴進(jìn)口、供應(yīng)短缺，放射性藥物供應(yīng)商傾向現(xiàn)有合作關(guān)系

醫(yī)用同位素主要通過反應(yīng)堆或加速器輻照后，經(jīng)過一系列放化分離手段獲得，部分可通過發(fā)生器的方式利用前體核素制備，但前體核素亦需要反應(yīng)堆或加速器輻照獲得。反應(yīng)堆輻照是獲得醫(yī)用同位素最重要方法，反應(yīng)堆生產(chǎn)的醫(yī)用同位素大于 40 種，在所有醫(yī)用同位素種類占比超過 80%，常用的包括99Mo/99mTc、125,131I、89Sr、32P、177Lu、90Y、14C 等。然而由于多種原因，目前我國除少量131I 和177Lu 外，大部分反應(yīng)堆輻照獲得的醫(yī)用同位素都依賴于進(jìn)口，而海外放射性同位素供貨商一般也傾向于和現(xiàn)有客戶合作而非建立新的業(yè)務(wù)關(guān)系，否則可能帶來另外的供應(yīng)鏈風(fēng)險(xiǎn)。保證放射性同位素原料按合理價(jià)格穩(wěn)定供應(yīng)成為新進(jìn)入者的重大挑戰(zhàn)。

4）設(shè)備、技術(shù)人員壁壘高，醫(yī)療機(jī)構(gòu)傾向于品牌力強(qiáng)的企業(yè)

放射性同位素的生產(chǎn)制備依賴于大型反應(yīng)堆和回旋加速器，其構(gòu)造和操作涉及復(fù)雜的技術(shù)，并且制備過程要遵守嚴(yán)格的規(guī)定。目前，在中國生產(chǎn)用于放射性藥物的放射性同位素的反應(yīng)堆和回旋加速器較少，市場競爭不充分。此外，顯像診斷和治療用放射性藥物的制造涉及復(fù)雜的核技術(shù)，如放射性示蹤劑技術(shù)、放射性同位素分離、分析和測量技術(shù)等，要求企業(yè)在核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有較多的經(jīng)驗(yàn)累積和合格的核技術(shù)專業(yè)人員，這些技術(shù)壁壘也阻礙了新的企業(yè)進(jìn)入此領(lǐng)域。工業(yè)資格的限制和較高的技術(shù)壁壘使放射性藥物市場具有一定的壟斷性。醫(yī)療機(jī)構(gòu)是放射性藥物的主要使用者，為了安全起見，它們通常有固定的放射性藥物供應(yīng)商。具有強(qiáng)效應(yīng)的通?？赡軙?huì)成為醫(yī)療機(jī)構(gòu)的放射性藥物供應(yīng)商，這一點(diǎn)也成為了行業(yè)新進(jìn)入者的挑戰(zhàn)。

07 國內(nèi)的研發(fā)情況

在中國，近年來也有多家公司正在致力于研發(fā)放射性療法，其中許多也已在中國進(jìn)入臨床階段。例如，遠(yuǎn)大醫(yī)藥早在2020年就與Telix Pharmaceuticals公司等達(dá)成超2億美元合作，引進(jìn)了后者六款創(chuàng)新RDC產(chǎn)品在大中華區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。2023年以來，該公司開發(fā)的靶向SSTR的RDC產(chǎn)品ITM-11、靶向LAT-1的RDC產(chǎn)品TLX101已在中國獲批臨床，分別用于治療胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。根據(jù)遠(yuǎn)大醫(yī)藥公開資料介紹，該公司的核藥抗腫瘤診療版塊已經(jīng)儲(chǔ)備13款創(chuàng)新產(chǎn)品，覆蓋肝癌、腦癌等8個(gè)癌種。

同時(shí)，還有多家中國公司開發(fā)的放射性療法已獲批臨床，例如：恒瑞醫(yī)藥的放射性治療1類新藥獲批臨床，針對(duì)的適應(yīng)癥為PSMA陽性前列腺癌患者；晶核生物靶向PSMA的RDC產(chǎn)品“镥[177Lu]JH020002注射液"（管線代號(hào)為：JH02）在中國獲批臨床，針對(duì)前列腺癌；東誠藥業(yè)177Lu-LNC1004注射液在美國獲批臨床，擬用于治療FAP陽性表達(dá)的晚期實(shí)體瘤成年患者等等。

除此之外，包括先通醫(yī)藥、核欣醫(yī)藥、輻聯(lián)醫(yī)藥、智核生物等在內(nèi)的一些中國公司也在開發(fā)放射性藥物。

融資進(jìn)展方面，先通醫(yī)藥于2023年7月剛宣布完成超11億元人民幣新一輪融資；核欣醫(yī)藥于2023年3月宣布完成超億元人民幣A輪融資；輻聯(lián)醫(yī)藥于2022年先后獲得1000萬美元種子輪融資、近2.5億人民幣A輪融資，以及于2022年底宣布以2.45億美元收購Focus-X Therapeutics公司，后者是一家基于自身專有的多肽工程技術(shù)開發(fā)靶向放射性藥物來治療癌癥的公司。這些也進(jìn)一步反映了行業(yè)對(duì)放射性藥物開發(fā)領(lǐng)域的信心。

值得注意的是，還有一些中國公司在開發(fā)放射性微球這一形式的放射性藥物。比如：遠(yuǎn)大醫(yī)藥引進(jìn)的釔[90Y]微球注射液已經(jīng)于2022年在中國獲批，用于治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者；紐瑞特醫(yī)療自主研發(fā)的釔[90Y]炭微球注射液已經(jīng)在中國獲批臨床，用于治療原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性肝癌。在臨床治療中，這類選擇性內(nèi)照射療法（SIRT）用放射性微球通過介入手術(shù)灌注至患者體內(nèi)，可以精準(zhǔn)快速殺死腫瘤細(xì)胞。

08

未來發(fā)展方向和挑戰(zhàn)

未來的放射性療法有望從新靶點(diǎn)、新配體、新的放射性同位素和聯(lián)合療法四個(gè)方向取得新的進(jìn)展。

目前，科研人員正在開發(fā)針對(duì)多種新的生物學(xué)靶點(diǎn)的放射性藥物，如靶向CXCR4的藥物可用于血液惡性腫瘤，靶向FAP3的藥物可用于多種富含基質(zhì)的癌癥，靶向NTR1的藥物可用于胰腺癌等等。此外，還有研究人員正在探索開發(fā)靶向CCK2-R、GRP-R和整合素受體等的放射性藥物。

針對(duì)新配體，在傳統(tǒng)的多肽、小分子之外，單抗、納米抗體等均有望發(fā)揮其作為靶向配體的優(yōu)勢。比如，納米抗體由于體積小、溶解度高，在體內(nèi)具有良好的組織穿透性等優(yōu)點(diǎn)。而開頭提到的Bicycle Therapeutics公司的雙環(huán)肽技術(shù)則是在多肽中引入化學(xué)修飾，從而使雙環(huán)肽分子集抗體、小分子藥物及肽類的特性于一身，為開發(fā)精準(zhǔn)靶向腫瘤抗原的放射性藥物提供了具有高親和力、高選擇性和高滲透性的配體。

擴(kuò)大治療性放射性同位素的范圍以及更多地利用α粒子療法，也是一個(gè)潛在的創(chuàng)新方向。與β射線相比，α粒子在組織中生效的距離更短，能允許選擇性殺死目標(biāo)癌細(xì)胞的同時(shí)保留周圍的健康組織。

此外，利用具有協(xié)同效應(yīng)的聯(lián)合治療途徑也有望進(jìn)一步提高放射性藥物的臨床效果，比如將放射性藥物與免疫檢查點(diǎn)抑制劑、抑制DNA修復(fù)的“合成致死"新藥等聯(lián)用，也是目前該領(lǐng)域的一個(gè)研究方向。

值得注意的是，盡管放射性療法的發(fā)展前景令人期待，但其當(dāng)前依然面臨諸多挑戰(zhàn)，包括生產(chǎn)、分配和存儲(chǔ)等方面。例如，由于放射性藥物具有半衰期，會(huì)在一定時(shí)間內(nèi)漸漸“消失"，這使得對(duì)于放射性藥物的生產(chǎn)條件和全球物流時(shí)效把控都非常有挑戰(zhàn)性。另一個(gè)挑戰(zhàn)是人才短缺。放射性藥物屬于多學(xué)科交叉領(lǐng)域，其研發(fā)也需要多領(lǐng)域的科學(xué)家及跨領(lǐng)域的專業(yè)人才共同合作。目前該領(lǐng)域迫切需要新一代放射化學(xué)家、核物理學(xué)家等，以工業(yè)規(guī)模安全設(shè)計(jì)、制造和生產(chǎn)放射性治療藥物等等。

我們希望隨著科學(xué)的進(jìn)展和技術(shù)的突破，放射性藥物開發(fā)領(lǐng)域會(huì)迎來更多的進(jìn)展，為更多的患者帶來新的治療選擇。

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