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免疫療法的成功問(wèn)世給癌癥治療帶來(lái)了革命性改變，已知的幾種免疫療法之所以療效顯著，主要在于靶點(diǎn)的選擇，比如大名鼎鼎的PD-1/PD-L1、CTLA-4等等。

這些免疫系統(tǒng)“制動(dòng)器"的發(fā)現(xiàn)，為免疫治療榮登抗癌寶座，發(fā)揮了不可逾越的作用。

然而，免疫療法并非對(duì)所有患者都有效，尋找新的靶點(diǎn)一直是科學(xué)家不斷探索的方向。

近日，國(guó)際著名期刊《Nature》重新定義了新型細(xì)胞因子IL-18在腫瘤免疫療法領(lǐng)域的研究地位，研究者表示，一直被埋沒的IL-18細(xì)胞因子，之所以沒能起到抗腫瘤作用，是因?yàn)樗话┘?xì)胞表面受體IL-18BP搶走了！通過(guò)定向進(jìn)化手段改造IL-18突變體DR-18顯示出良好抗腫瘤活性，其單獨(dú)療效甚至優(yōu)于抗PD-1單藥治療。

DR-18之所以起效明顯，主要來(lái)自于它對(duì)CD8+T細(xì)胞、NK細(xì)胞、腫瘤內(nèi)部干細(xì)胞樣T細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞的充分調(diào)動(dòng)。同時(shí)DR-18還改變了免疫微環(huán)境狀態(tài)，狠狠打壓了免疫抑制性的細(xì)胞。

△ IL-18BP是分泌的免疫檢查點(diǎn)，是IL-18免疫療法的障礙

01

為何IL-18抗腫瘤能力不行？

白細(xì)胞介素-18（IL-18）細(xì)胞因子早在十多年前就被發(fā)現(xiàn)了，它在實(shí)驗(yàn)中增強(qiáng)了T細(xì)胞和NK細(xì)胞的免疫功能，被視為腫瘤免疫治療的一匹黑馬。

然而，讓人意想不到的是，IL-18的強(qiáng)免疫激活特性和臨床試驗(yàn)結(jié)果有著巨大反差，60多名黑色素瘤患者中，只有1名達(dá)到部分緩解，試驗(yàn)很快擱淺。但這卻引起了耶魯大學(xué)免疫學(xué)家Aaron Ring團(tuán)隊(duì)的興趣。

為了解開謎題，Aaron Ring團(tuán)隊(duì)開始了他們的探索之路。

首先，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)分析癌癥基因組圖譜計(jì)劃（TCGA）的數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)現(xiàn)，雖然IL-18R在免疫細(xì)胞中廣泛表達(dá)，但各種實(shí)體瘤當(dāng)中IL-18BP的分布更廣泛，這暗示了IL-18跟機(jī)體抗腫瘤的免疫力的相關(guān)性。

果然，在臨床試驗(yàn)失敗的研究報(bào)告中，他們發(fā)現(xiàn)IL-18BP在病人體內(nèi)被大量誘導(dǎo)表達(dá)。

△ IL-18受體和IL-18BP在腫瘤中誘導(dǎo)表達(dá)

其實(shí)，IL-18面對(duì)的這種情況，和大家再熟悉不過(guò)的PD-1/L1是有些相似的。IL-18之所以沒能起到抗腫瘤作用，是因?yàn)樗M(jìn)入體內(nèi)后，癌細(xì)胞會(huì)大量分泌競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合IL-18的受體IL-18BP，搶走了IL-18本該發(fā)揮的促免疫作用！

要想讓IL-18發(fā)揮作用，就得繞開癌細(xì)胞受體IL-18BP，從而突破這個(gè)檢查點(diǎn)的限制。

02

突破癌細(xì)胞限制，IL-18東山再起

那如何才能突破癌細(xì)胞受體IL-18BP的限制呢？

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)定向化手段的方法，從超過(guò)2.5億種IL-18的變體中，篩選出了一種與IL-18高度親和力強(qiáng)的DR-18（decoy-resistant IL-18）變體，使其能夠保持IL-18原有的信號(hào)激活功能而不被IL-18BP抑制。

改造后的DR-18果然不負(fù)眾望，單獨(dú)使用在小鼠腫瘤模型中就顯示出了良好的抗腫瘤活性，其療效甚至優(yōu)于抗PD-1單藥，用它配合PD-1抑制劑治療，效果更是驚人。

△ DR-18單藥和PD-1抑制劑聯(lián)用均顯示良好的抗腫瘤效果

03

增強(qiáng)T細(xì)胞、NK細(xì)胞功能，才是IL-18起效關(guān)鍵

為何DR-18與IL-18會(huì)有如此大的差距？

經(jīng)過(guò)進(jìn)一步的分析，原來(lái)，DR-18的出色抗腫瘤效果，來(lái)自于它對(duì)CD8+T細(xì)胞、NK細(xì)胞、腫瘤內(nèi)部干細(xì)胞樣T細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞的充分調(diào)動(dòng)。

此外，DR-18還能極大的激活腫瘤內(nèi)多種免疫細(xì)胞，包括T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及中性粒細(xì)胞等。同時(shí)DR-18還改變了免疫微環(huán)境狀態(tài)，狠狠打壓了免疫抑制性的細(xì)胞。

△ DR-18促進(jìn)CD8 TILs效應(yīng)功能和記憶前體的分化

T細(xì)胞、NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞是人體抵御病毒感染、抗擊癌細(xì)胞的關(guān)鍵免疫細(xì)胞，前面提到過(guò)的PD-1/PD-L1，還是CTLA-4都是基于T細(xì)胞的重要靶點(diǎn)，一旦我們能夠消除或者繞開機(jī)體免疫系統(tǒng)的“制動(dòng)器"，殺傷性T細(xì)胞、抗病毒NK細(xì)胞就會(huì)攻擊有害細(xì)胞，發(fā)揮更強(qiáng)的免疫療效。

該項(xiàng)研究的新發(fā)現(xiàn)，不僅重新肯定了IL-18的治療潛力，更發(fā)現(xiàn)了IL-18BP是這一靶點(diǎn)的主要障礙，還提供了克服這一障礙的潛在有效手段。目前，研究人員也希望能夠開發(fā)出更多有效抵御癌癥靶點(diǎn)的新型免疫療法，造福更多患者。