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血清神經(jīng)絲輕鏈在肌側(cè)索硬化癥廣泛臨床病程中的表現(xiàn)——一項橫斷面多中心研究

Performance of serum neurofilament light chain in a wide spectrum of clinical courses of amyotrophic lateral sclerosis-a cross-sectional multicenter study

期刊:European Journal of Neurology

影響因子:5.1

介紹

肌側(cè)索硬化癥(ALS)是一種進行性且致命的運動神經(jīng)元退行性疾病。癥狀和個體預(yù)后差異很大。診斷、管理和治療試驗受到缺乏有用的生物標(biāo)志物的阻礙。人們正在努力開發(fā)新的疾病改善療法，以延長患者的生存期，通常仍局限于癥狀出現(xiàn)后的2-4年。然而，ALS患者的亞組存活時間超過5年(20%)，甚至10年(5%-10%)。腦脊液(CSF)和血清中的神經(jīng)絲輕鏈(NfL)已成為支持診斷的生物標(biāo)志物，值得注意的是，它也是一種預(yù)后標(biāo)志物。經(jīng)修訂的ALS功能評定量表(ALSFRS-R)測量，CSF和血清中NfL濃度(sNfL)與疾病進展顯著相關(guān)，最重要的是與生存相關(guān)。此外，NfL已被引入作為臨床試驗的次要終點，作為治療反應(yīng)的早期指標(biāo)。相應(yīng)的，使用反義寡核苷酸t(yī)ofersen治療的患者NfL明顯降低。

盡管NfL具有潛力，但重要的未解決問題限制了對該生物標(biāo)志物的解釋，因為先前的研究基于較小的sNfL樣本量，并且在較長的病程中納入的個體數(shù)量較少。為了解決sNfL在ALS不同疾病階段的結(jié)論，進行了一項多中心橫斷面研究。本研究的目的是:(1)在大型ALS患者隊列中建立一個廣泛的sNfL數(shù)據(jù)庫，(2)確定長期(5-10年)或很長(>10年)ALS患者的sNfL水平，(3)闡明氣管造口有創(chuàng)通氣(TIV)患者中sNfL濃度，(4)將生物標(biāo)志物水平與功能缺陷和ALS進展率(ALS- PR)聯(lián)系起來。方法

在德國的12個ALS中心進行前瞻性橫斷面研究。研究隊列和亞組如圖1。sNfL的測定采用單分子陣列(Simoa)技術(shù)(HD-X儀器，Quanterix Inc.)和市售的NfL Advantage Kit (Quanterix Inc.)。sNfL濃度使用sNfL Z分?jǐn)?shù)進行年齡調(diào)整，sNfL Z分?jǐn)?shù)表示與對照參考數(shù)據(jù)庫平均值的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)，并與ALS持續(xù)時間和ALS進展率(ALS- PR)相關(guān)，由ALS功能評定量表的下降定義。

圖1 研究肌側(cè)索硬化(ALS)隊列

結(jié)果

研究隊列和患者組的特征

我們共分析了1378例ALS患者(圖1)。無TIV的ALS患者共1320例，其中典型ALS病程1059例，ALS長病程167例，ALS極長病程94例。TIV- ALS隊列共58例患者，其中短TIV患者30例，長TIV患者16例，極長TIV患者12例。臨床特征見表1。

表1 人口學(xué)及臨床特點

肌側(cè)索硬化癥功能評定量表

在整個隊列中，ALSFRS-R的中位數(shù)為36(28-42)(表1)。在沒有TIV的ALS隊列中，ALSFRS-R的中位數(shù)為37(30-42)。在TIV-ALS隊列中，ALSFRS-R為3(1-10)，反映了嚴(yán)重的功能缺陷。

肌側(cè)索硬化進展率

在整個ALS隊列中，ALS- PR中位數(shù)為0.47/月(0.24-0.96)。病程較長組和病程極長組中位ALS- PR較低，均符合病程緩慢的ALS標(biāo)準(zhǔn)(分別為0.21[0.14-0.32]和0.11[0.07-0.15])。短TIV組ALS-PR為0.86(0.43-1.43)。相比之下，長TIV組和極長TIV組ALS-PR降低(0.51 [0.40-0.66];0.28[0.20-0.35])。然而，在TIV開始前，兩組的ALS-PR均較高。在長、極長TIV組，TIV前ALS-PR分別為0.70(0.54-1.05)和0.57(0.43-1.35)。長TIV組和極長TIV組ALS-PR繼發(fā)性顯著降低(p < 0.001;表1)。

血清NfL與ALSFRS-R的相關(guān)性

在無TIV的ALS隊列中，線性回歸分析顯示ALSFRS-R與sNfL Z評分無顯著相關(guān)性(F(1,1318) = 2.223,p= 0.1362;R2= 0.002;圖2 a)。

圖2 肌側(cè)索硬化癥(ALS)無TIV隊列

血清NfL與ALS進展率的相關(guān)性

在無TIV的ALS主要隊列中，ALS-PR與sNfL Z評分呈正相關(guān)(Spearman’s ρ = 0.564, p < 0.001)。3個進展組間sNfL Z評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Welch’s F(2,819.46) = 171.44, p < 0.001， η2 = 0.17)，其中快速進展組最高(sNfL Z評分3.31±0.50;n = 286)，中間進展組略低(sNfL Z評分3.00±0.74;n = 362)，慢進展組(sNfL Z評分2.37±1.07;n = 672)。Game -Howell事后分析顯示，各組sNfL Z得分之間存在顯著差異(p < 0.001;圖2 b)。同樣，與進展較慢的ALS (ALS-PR< 0.9;sNfL Z評分2.88 [2.14-3.24];n = 963;U = 79256.5, Z =?15.07,p < 0.001;圖2 c)相比，進展較快的ALS患者sNfL Z評分明顯更高(定義為ALS-PR≥0.9;sNfL Z評分3.43 [3.12-3.54];n = 357)。此外，在TIV-ALS隊列中，ALS-PR與sNfL Z評分呈正相關(guān)(Spearman's ρ = 0.681, p < 0.001)。

血清NfL與ALS病程相關(guān)

在無TIV的ALS患者中，ALS病程與sNfL Z評分呈中度負(fù)相關(guān)(Spearman's ρ = - 0.467, p < 0.001)。典型、長、極長病程患者組sNfL Z評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Welch’s F(2,176.135) = 104.107, p < 0.001，η2 = 0.20)。Games - Howell事后分析顯示，所有組的sNfL Z得分之間存在顯著差異(p < 0.001)。典型病程(<5年)患者sNfL Z評分最高(2.94±0.0.80)，病程較長(5 ~ 10年)和極長病程(>10年)患者sNfL Z評分較低(分別為2.22±1.09和1.42±1.17);圖2 d)。此外，在TIV-ALS隊列中，ALS病程與sNfL Z評分之間存在很強的負(fù)相關(guān)(Spearman's ρ = - 0.58, p < 0.001)。典型病程患者sNfL Z評分最高(3.19±0.59)，病程較長和極長患者sNfL Z評分下降，分別為(2.96±0.57)和(2.33±0.66);(2,55) = 10.27, p < 0.001，η2 = 0.27)。

血清NfL與TIV持續(xù)時間相關(guān)

在整個TIV-ALS隊列中，sNfL Z評分升高(2.99[2.46-3.35])。在分析不同TIV持續(xù)時間組時，sNfL Z評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F(2,55) = 6.85,p= 0.002，η2= 0.20)。Tukey事后分析顯示，短TIV(3.08±0.64)與極長TIV(2.30±0.72)之間的sNfL Z評分存在顯著差異;p< 0.002)，長TIV與極長TIV間差異有(2.97±0.52)(p= 0.019)，短TIV與長TIV間無差異(p= 0.833);圖3 a)。

圖3 TIV-ALS隊列

討論

在這項多中心研究中，sNfL在一個大型ALS隊列中進行了調(diào)查，這可能為sNfL在臨床管理和研究中的應(yīng)用拓寬數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。此外，該隊列包括ALS持續(xù)時間較長的患者，這些患者提供了ALS長期病程中sNfL的一些必要數(shù)據(jù)。

研究隊列-擴展到長ALS病程和氣管切開術(shù)的隊列

在這項研究中，sNfL在兩個不同的ALS隊列中進行了調(diào)查，未接受TIV的患者和接受TIV的患者，每個隊列都為NfL研究的不同方面提供了見解。在這兩個隊列中，患者的病程范圍很廣:從早期到超過10年的非常長的ALS病程。第二個研究隊列包括58例ALS-TIV患者，其中12例TIV患者超過5年。本研究可以通過對不同ALS病程的患者組進行隊列間比較，初步了解NfL在ALS病程中的表現(xiàn)。

引入sNfL Z評分對sNfL年齡調(diào)整

在正常對照中，sNfL隨著生理老化而增加，因此有必要進行年齡調(diào)整。使用外部數(shù)據(jù)庫將我們隊列中的sNfL濃度與經(jīng)年齡調(diào)整的神經(jīng)健康對照的sNfL水平進行比較。從這個來源，sNfL Z評分被推導(dǎo)出來，sNfL與對照人群的偏差表示為與平均值的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)。

確認(rèn)sNfL Z評分作為ALS進展標(biāo)志

本研究表明sNfL Z評分與ALS-PR有很強的相關(guān)性，證實了sNfL作為進展標(biāo)志物的可行性。此外，在tofersen對照研究中對進展較快和較慢的患者進行分層時，sNfL與ALS進展顯著相關(guān)(圖2c)。本研究未發(fā)現(xiàn)sNfL與ALSFRS-R有顯著相關(guān)性。這一發(fā)現(xiàn)強調(diào)了sNfL在反映疾病嚴(yán)重程度方面的作用有限，而sNfL的主要價值主張在于與ALS進展和潛在的治療反應(yīng)的關(guān)聯(lián)。

長及極長ALS病程中sNfL Z評分的表現(xiàn)

我們研究了數(shù)量可觀的長時間ALS患者(110例病程超過10年的ALS患者)，從而深入了解sNfL在ALS病程延長過程中的表現(xiàn)。在ALS持續(xù)時間長和很長患者中，sNfL Z評分明顯低于典型ALS持續(xù)時間組。據(jù)推測，這些結(jié)果反映了緩慢的進展速度和本質(zhì)上較長的疾病持續(xù)時間。較低的sNfL可能在疾病早期就已經(jīng)存在，并在ALS的長期病程中普遍存在。

sNfL Z評分在臨床試驗及治療評價中的考慮

我們最大的興趣點在于使用sNfL作為臨床試驗的分層標(biāo)準(zhǔn)或疾病改善藥物的反應(yīng)標(biāo)記物。ALS進展與sNfL之間的強大關(guān)聯(lián)支持了sNfL Z評分是臨床試驗中納入或分層的附加標(biāo)準(zhǔn)的概念。因此，除了研究前ALSFRS-R的斜率外，sNfL可以幫助更好地確定基線時的研究組。這項研究的結(jié)果強化了sNfL作為臨床試驗重要終點的使用。在擴大準(zhǔn)入計劃中存在異質(zhì)性情況，例如tofersen，其中也包括低進展和中度治療前sNfL患者。在這些患者中，可以考慮在治療前和治療過程中分析sNfL的個體內(nèi)斜率。

氣管造口有創(chuàng)通氣治療ALS患者sNfL下降

短TIV組sNfL Z評分升高，表明TIV后疾病侵襲性持續(xù)。值得注意的是，長TIV組和極長TIV組sNfL顯著降低。這一觀察結(jié)果可以從兩方面進行討論:(1)在ALS的長期病程中，sNfL值的下降是由于神經(jīng)軸突底物的耗竭導(dǎo)致生物標(biāo)志物底物效應(yīng)，(2)sNfL的降低反映了神經(jīng)退行性變的減緩，實際疾病活動的減少。事實上，在臨床水平上，也可以觀察到顳葉側(cè)索硬化癥晚期出現(xiàn)的高原現(xiàn)象。因此，發(fā)現(xiàn)長TIV (ALS- pr 0.51 vs. TIV前的0.70)和極長TIV (ALS- pr 0.28 vs. TIV前的0.57)的ALS進展的二次減少。雖然觀察到長時間TIV后ALS患者sNfL減少可能提示神經(jīng)退行性變的減弱，但這種解釋需要謹(jǐn)慎。需要縱向研究，最好將NfL分析和病理解剖研究結(jié)合起來，以擴大對神經(jīng)變性長期病程的知識庫，在這方面，ALS的NfL研究已經(jīng)做出了寶貴的貢獻。