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杭州新喬生物科技有限公司

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PLGA-PEG星型多臂嵌段共聚物的納米膠束研究

閱讀:2066      發(fā)布時間:2021-3-10
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星型共聚物一種帶有長支鏈的聚合物,從每個支化點至少伸出三條放射狀支鏈,也稱為星型支化聚合物或星型嵌段聚合物。通常是由適當的多官能度聯結劑聯結分子量極窄的線型高分子所組成。例如,用丁基鋰作陰離子型催化聚合苯乙烯單體,然后與丁二烯單體共聚,得到頭部帶有活性中心的雙嵌段共聚物后,再用多氯化合物偶聯之,可得到星型共聚物。

 

星型共聚物聚合方法:

1. 先核后臂法(core-first)

采用丁二烯和苯乙烯為單體,以環(huán)己烷為溶劑,丁基鋰為引發(fā)劑合成出含有丁二烯和苯乙烯鏈段的丁苯共聚物,然后加入二乙烯基苯進行偶聯反應,可以得到星型丁苯共聚物。

2. 先臂后核法(arm-first)

采用DVB與丁基鋰反應,生成多鋰,然后進行丁二烯和苯乙烯共聚合,可以制備星型丁苯共聚物。

一般可分為對稱性的和非對稱性的兩種

"對稱性"星型高聚物有以下三種:

一是每一支臂的組成相等,二是每臂長短相同,三是高分子鏈由同一中心(偶聯劑)出發(fā)向四面八方延伸開。

不對稱星型高聚物是采用不相同的活性高聚物通過多官能團的偶聯劑來實現的。

 

星型共聚物雖然分子量較大,但聚集狀態(tài)與線型結構相類似,同樣分子量時熔融流動性好,溶液黏度低;由于其物理交聯區(qū)域的密度大,其耐熱性和彈性模量較線型的高,具有良好的機械強度,并可改進抗冷流現象。由于它不用化學交聯,所以制品可以回收利用。

通過體外細胞實驗評價和比較人宮頸癌HeLa細胞對載阿霉素星型4臂端氨基PLGA-PEG納米膠束的攝取能力,用相同親疏水鏈段長度的線性PLGA-PEG-PLGA(L-PLGA-PEG-PLGA)構成的納米膠束作為對照,比較HeLa細胞對膠束載體的攝取能力,和兩種膠束載體對HeLa細胞的殺傷性,結果顯示4臂端氨基PLGA-PEG納米膠束更容易被HeLa細胞攝取,對HeLa細胞的殺傷能力更強。

 

具體內容分為以下三個部分: 

 

1.星型4PLGA-PEG兩親性嵌段共聚物 

首先采用本體熔融聚合法合成4PLGA鏈段(4s-PLGA),再采用DCC縮合法合成星型4臂端氨基PLGA-PEG兩親性嵌段共聚物。并通過核磁共振(1HNMR)和凝膠滲透色譜(GPC)對新合成得到的聚合物進行化學組成、結構和相對分子質量的表征。結果表明,所合成的聚合物符合設計的星型4臂結構,嵌段共聚物中PLGAPEG鏈段的自身結構沒有改變。 

2.載阿霉素星型4PLGA-PEG嵌段共聚物納米膠束  

采用乳液-溶劑揮發(fā)法制備阿霉素聚合物納米膠束。鹽酸阿霉素經三乙胺脫鹽處理后為疏水性。先將阿霉素和星型4臂端氨基PLGA-PEG嵌段共聚物制成O/W單乳化體系,形成穩(wěn)定的乳液后,通過連續(xù)攪拌的方式除去有機溶劑。離心干燥后得到載阿霉素星型4PLGA-PEG兩親性嵌段共聚物納米膠束[DOX-loaded4s-(PLGA-PEG-NH2)]。同時,用相同方法,將由相同親疏水鏈段長度構成的線性PLGA-PEG-PLGA兩親性嵌段共聚物制備為載阿霉素納米膠束[DOX-loadedL-(PLGA-PEG-PLGA)]作為對照。通過透射電鏡(TEM)考察并對比其形態(tài)特征;并對兩種膠束粒子的粒徑,zeta電位,載藥量和藥物包封率分別進行了表征。結果表明,所制備的星型聚合物膠束粒子粒徑分布在(120±4.1)nm,zeta電位分布于(-17.6±0.87)mv,載藥量(7.49±0.3)%,藥物包封率(75.2±3.2%;線性聚合物膠束粒子粒徑分布在(91.28±2.3)nm,zeta電位分布于(-13.1±1.12)mv,載藥量(5.54±0.2%,藥物包封率(57.3±2.8%

3.載阿霉素星型4PLGA-PEG嵌段共聚物納米膠束的體外抗腫瘤作用  

采用HeLa細胞在體外評價載阿霉素星型4PLGA-PEG嵌段共聚物納米膠束的抗腫瘤作用。HeLa細胞與星型4PLGA-PEG嵌段共聚物納米膠束、線性PLGA-PEG-PLGA納米膠束、和游離的阿霉素藥物分子,分別共同孵育6h12h。細胞攝取實驗通過激光共聚焦顯微鏡觀察,結果顯示HeLa細胞對星型聚合物納米膠束的攝取明顯高于對線性聚合物納米膠束和游離DOX藥物分子的攝取。體外抗腫瘤實驗表明,星型4臂聚合物納米膠束和由相同PLGA、PEG鏈段構成的線性聚合物納米膠束相比,前者與對HeLa腫瘤細胞的殺傷作用更強。

納米膠束作為藥物載體,可用于疏水性抗癌藥物的靶向傳遞。癌細胞都具有良好抑制性的抗癌藥物,在體內實驗和臨床應用中卻治療效果不顯著,且藥物毒性大。對藥物載體的研究幫助藥物準確高效的送達病癥細胞,減少藥物對人體正常組織和細胞的毒副作用。

 

 
關鍵詞:

HBPO-s-PMMA    超支化聚3-乙基-3-羥甲基環(huán)氧丁烷-聚甲基丙烯酸甲酯

h-PCMS-g-PEMA-b-PMMA     聚對氯甲基苯乙烯-聚甲基丙烯酸乙酯-聚甲基丙烯酸甲酯

h-PCMS-g-PMMA-b-PBMA    聚對氯甲基苯乙烯-聚甲基丙烯酸甲酯-聚甲基丙烯酸丁酯

PEG-PEI-PBLG    聚乙二醇-聚乙烯亞胺-聚谷氨酸芐酯

h—PCMS—b—PMMA    超支化聚對氯甲基苯乙烯-聚甲基丙烯酸甲酯

h-PCMS-g-mPEG 超支化聚對氯甲基苯乙烯-聚乙二醇

PVDF-PVAc-PVA      聚偏氟乙烯-聚醋酸乙烯酯-聚乙烯醇

(PE-b-(PEO)2-b-PCL)  聚乙烯-b-(聚環(huán)氧乙烷)2-b-聚己內酯

PEG—PEI—PBLG 聚乙二醇-聚乙烯亞胺-聚谷氨酸芐酯

4s-( PLGA-PEG-NH2)  端氨基-聚乙丙交酯-聚乙二醇

PEI-PBLG    聚乙烯亞胺-聚谷氨酸芐酯

PCL-star-b-PHEMA    聚乙內酯-聚甲基丙烯酸-2-羥乙酯

PEHO-star-PMAA  3-乙基-3-羥甲基環(huán)氧丁烷-N-異丙基丙烯酰胺

BIG-PMMA-PBMA雙親三元共聚物  聚甲基丙烯酸甲酯-聚甲基丙烯酸丁酯-丁烯二酸酰谷氨酸亞胺
P(POSSMA-co-AZOMA-co-DMAEMA)雙親無規(guī)共聚物  聚(甲基丙烯酰氧丙基七異丁基籠形倍半硅氧烷-co-乙烯基偶氮苯-co-甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯)
(P(VMc-co-AA-co-VF),PMAF)雙親氧化還原活性共聚物  聚((7-(4-乙烯基卞氧基)-4-甲基香豆素)-co-丙烯酸-co-乙烯基二茂鐵)
(PDMAEMA8o-b-PS8)3雙親性星形嵌段聚合物   聚甲基丙烯酸-N,N-二甲氨基乙酯-b-聚苯乙烯
P4VP-b-PAzoMA含偶氮苯類兩親性嵌段共聚物  聚(4-乙烯基吡啶)-b-聚[6-(4-丁基偶氮苯-4'-氧基)己基甲基丙烯酸酯]
P(AMPS-co-VBC) (PAV)  聚(2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸-co-VBC(聚乙烯醇)
P(AMPS-co-AM) (PAA) 聚(2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸-co-聚丙烯酰胺(聚丙烯酸)
P(AA-co-VP-co-St)雙親無規(guī)共聚物 聚丙烯酸-co-聚N-乙烯基吡咯烷酮-co-聚苯乙烯
P(MAPEG-co-MALA-co-MAHA)雙親性三元無規(guī)共聚物  聚甲基丙烯酸聚乙二醇酯-co-MALA-co-MAHA
P(DMAM-co-HPMA-co-EHA-co-St)四元雙親性無規(guī)共聚物  
PMEO2MA-co-POEGMA   寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯(OEGMA)-聚2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯

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