8種ROS活性氧響應(yīng)納米給藥系統(tǒng)材料介紹（TK/PPS）
根據(jù)腫瘤微環(huán)境的特點我們在納米載藥方面設(shè)計出一些列智能響應(yīng)型納米載體產(chǎn)品，腫瘤組織的PH較低我們設(shè)計PH響應(yīng)型納米載體、腫瘤組織中有大量的氧化還原物質(zhì)如：谷胱甘肽和ROS，我們設(shè)計出帶二硫鍵或酮縮硫醇或PPS的納米藥物載體，PNIPAM溫敏型聚合物膠束材料，杭州新喬生物科技有限公司在這一方面的產(chǎn)品線非常豐富，并且可以接受各種復雜路線定制合成或制劑定制服務(wù)。
這篇文章我重點將介紹ROS活性氧對應(yīng)的介紹和產(chǎn)品：
在過去10 年里,刺激響應(yīng)性載體取得了巨大的成功。在特定環(huán)境控制藥物的釋放中, 刺激響應(yīng)性載體分為內(nèi)源性刺激響應(yīng)性載體和外源性刺激響應(yīng)性載體[1]。內(nèi)源性刺激主要是pH[2]和氧化還原物質(zhì) (還原性谷胱甘肽、ROS外源性刺激主要是光、超聲、磁場和熱。
ROS 主要包括過氧化氫 (H2O2)、單線態(tài)氧(1O2)、羥基自由基 (OH)和超氧化物, 在許多生理過程中如細胞信號和先天免疫起著關(guān)鍵性作用。然而, ROS 的過度表達會破壞生物大分子, 引起疾病[9]。在很多疾病中都發(fā)現(xiàn)ROS 過度表達、水平升高的現(xiàn)象。例如, 腫瘤組織的ROS 水平明顯比正常組織高, 正常組織的H2O2 濃度嚴格控制在20nmol·L−1 左右, 而腫瘤組織由于過量H2O2 的產(chǎn)生和累積, H2O2 濃度達50～100 μmol·L−1 。ROS 水平在腫瘤細胞的增殖和轉(zhuǎn)移期間也會出現(xiàn)升高，此外,ROS 水平升高還出現(xiàn)在炎癥、心腦血管疾病 (動脈粥樣硬化和高血壓)、糖尿病及神經(jīng)退行性疾病 (阿爾茨海默病)。
利用病變組織高水平 ROS 的環(huán)境, 研究者探索出許多ROS 響應(yīng)性藥物載體。ROS 響應(yīng)性藥物載體包括含硫多聚物ROS 響應(yīng)載體、含硒多聚物ROS響應(yīng)載體、含碲多聚物ROS 響應(yīng)載體和含不飽和脂質(zhì)ROS響應(yīng)載體等。
1：【含硫多聚物ROS 響應(yīng)載體】
硫是非金屬元素,具有還原性, 能被氧化。含硫多聚物也具有還原性,能在ROS 的環(huán)境下被氧化, 如硫醚被H2O2 氧化為亞砜后, 疏水性物質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)橛H水性物質(zhì), 水溶性顯著性增強, 實現(xiàn)藥物在H2O2 環(huán)境的響應(yīng)性釋放; 酮縮硫醇 (thioketal) 在ROS 環(huán)境下化學鍵斷裂, 生成酮和硫醇, 實現(xiàn)藥物釋放.
聚丙烯硫醚[poly(propylenesulfide), PPS]是具有硫醚結(jié)構(gòu)的疏水性多聚物。PEG-PPS-PEG 是PPS 和PEG 的三嵌段聚合物, 利用PEG-PPS-PEG制備的囊泡在0.03% H2O2 中被緩慢氧化, 但10 天后未能*氧化, 而在10% H2O2 中10 h 即被*氧化。說明H2O2 濃度越高, PEG-PPS-PEG被氧化速率越快。PEG-575EDT-PEG是具有硫醚結(jié)構(gòu)的三嵌段共聚物,將其用于制備尼羅紅納米粒, 通過其熒光強度可以知道納米粒的ROS 響應(yīng)情況, 在無H2O2 的條件下, 納米粒的熒光強度不變, 說明尼羅紅納米粒在無H2O2 的環(huán)境下無ROS 響應(yīng); 在50mmol·L−1 H2O2 中6 h 納米粒的熒光強度約下降80%;在200 mmol·L−1 H2O2 中其熒光強度下降大于90%。因此, PEG-575EDT-PEG 制備的納米粒具有ROS 響應(yīng)特征。
可能涉及的產(chǎn)品:
PPS-海藻酸鈉
PPS-PEG-NHS
PPS-PEG-MAL
PPS-PEG-COOH
PPS-PEG-NH2
PPS-PEG-FITC
PPS-PEG-FA
一氧化氮修飾四氧化三鐵磁性納米顆粒
一氧化氮修飾介孔二氧化硅納米顆粒
一氧化氮修飾納米金球和納米金棒
PEG-PPS-PEG 聚乙二醇-聚苯硫醚
PEG-b-PPS-b-PEI
聚乙二醇-聚苯硫醚-聚乙烯亞胺
ROS活性氧敏感四氧化三鐵磁性納米顆粒
ROS活性氧敏感納米金棒定制
ROS活性氧敏感納介孔二氧化硅產(chǎn)品
Dextran-PEG 葡聚糖-聚乙二醇
PEG-PPS-PI
PEG-PPS-NH2
Tf-PEG-PPS 轉(zhuǎn)鐵蛋白-聚乙二醇-聚苯硫醚
PPS修飾磁性納米顆粒
聚苯硫醚修飾四氧化三鐵磁性納米顆粒
Tf-PEG-PEI轉(zhuǎn)鐵蛋白-聚乙二醇-聚乙烯亞胺
Poly(PS-b-DMA)
PPS-b-PDMA
PPS-b-PDMA-b-PNIPAAM
PPS-PBO
PPS-PPO
PPS微球定制
PPS-PEOz
PPS-PAA
PPS-PMMA
PCL-b-PDMA-b-PNIPAAM
PLGA-b-PDMA-b-PNIPAAM
PPS-PCL聚苯硫醚-聚已內(nèi)酯
PPS-PLL 聚苯硫醚-聚賴氨酸
PPS-PGA聚苯硫醚-聚谷氨酸
PPS-Dextran 聚苯硫醚-葡聚糖
PPS-chitosan聚苯硫醚-殼聚糖
PPS-Hyaluronate 聚苯硫醚-透明質(zhì)酸
PLL-peptide 聚賴氨酸多肽
酮縮硫醇是 ROS 響應(yīng)基團, 酮縮硫醇多聚物在炎癥和腫瘤中應(yīng)用較多。炎癥和腫瘤具有高水平的ROS, 能夠使酮縮硫醇化學鍵斷裂, 實現(xiàn)藥物釋放。例如, 聚對苯丙酮乙烯酮縮硫醇[ p o l y- ( 1 , 4-phenyleneacetone dimethylene thioketal), PPADT]是具有ROS 響應(yīng)的酮縮硫醇基團的共聚物PPADT在酸、堿和酶環(huán)境中穩(wěn)定, 因此PPADT 給藥系統(tǒng)在胃腸道穩(wěn)定, 口服給藥后可以防止藥物在非炎癥組織釋放。包載細胞內(nèi)染料的PPADT 納米粒在巨噬細胞炎癥環(huán)境下, 細胞內(nèi)染料快速釋放。PPADT納米粒還可以包載siRNA, 口服給藥后可實現(xiàn)siRNA在腸道炎癥組織局部快速釋放。其次, 聚氨基酮縮硫醇多聚物 [poly(amino thioketal),PATK] 是一種、安全的細胞內(nèi)ROS響應(yīng)基因載體。在體外實驗中,PATK 在100 和200 mmol·L−1 H2O2 溶液中降解的半衰期分別為20 和11 h, PATK 在100 mmol·L−1 H2O2中60 h 約降解80%, 而在200 mmol·L−1H2O2 中50 h降解達到90%。包載DNA 的PATK 復合物在前列腺腫瘤細胞高水平ROS 環(huán)境中快速釋放DNA, 實現(xiàn)基因的高轉(zhuǎn)染。
可能涉及的產(chǎn)品有：
mPEG-TK，MPEG-thioketal甲氧基聚乙二醇-酮縮硫醇
mPEG-TK-藥物前體，MPEG-thioketal-藥物前體，甲氧基聚乙二醇-酮縮硫醇-藥物前體
mPEG-TK-PCL ，mPEG-thioketal-PCL甲氧基聚乙二醇-酮縮硫醇-聚已內(nèi)酯
mPEG-TK-PLA， mPEG-thioketal-PLA甲氧基聚乙二醇-酮縮硫醇-聚乳酸
mPEG-TK-PLGA，mPEG-thioketal-PLGA
PCL-TK-PEG-NH2
PCL-TK-PEG-MAL
PCL-TK-PEG-NHS
PCL-TK-PEG-COOH
PLA-TK-PEG-NH2
PLA-TK-PEG-MAL
PLA-TK-PEG-NHS
PLA-TK-PEG-SH
PLGA-TK-PEG-COOH
PLGA-TK-PEG-MAL
PLGA-TK-PEG-NHS
PLGA-TK-PEG-SH
PLGA-TK-PEG-NH2
PEG-TK-PEI
PEG-TK-PLL
PEG-TK-PAE
2：【含硒多聚物ROS響應(yīng)載體】
硒與硫是同族元素,具有與硫相似的性質(zhì), 也具有還原性。疏水性的單硒基團在ROS 環(huán)境轉(zhuǎn)變?yōu)橛H水性的硒砜, 從而實現(xiàn)藥物釋放; 雙硒基團在ROS 環(huán)境下雙硒鍵斷裂, 被氧化為硒酸, 藥物釋放。
PEG-PUSe-PEG是含單硒三嵌段多聚物,在水溶液中能自組裝成膠束,PEG-PUSe-PEG 膠束具有很好的ROS 響應(yīng)性質(zhì), 在微弱的ROS 環(huán)境 (0.1%H2O2) 被氧化。與含硫三嵌段共聚物相比, PEG-PUSe-PEG對ROS 響應(yīng)更靈敏。在藥物釋放實驗中, PEG-PUSe-PEG 多聚物膠束在0.1% H2O2 中10 h 后多柔比星(doxorubicin,DOX)的釋放率達到70%。
側(cè)鏈含硒兩親性嵌段共聚物(side-chain seleniumcontaining amphiphilic poly(ethylene oxide-acrylic acid) blockcopolymers, PEO-PAA-Se) 在0.1% H2O2微弱ROS 環(huán)境下能轉(zhuǎn)變成親水的硒砜, 載尼羅紅的PEO-PAA-Se 聚合物膠束在0.1% H2O2 下快速釋放出尼羅紅。
含硒的超支化聚合物載體能實現(xiàn)藥物在腫瘤細胞內(nèi)的響應(yīng)性釋放。在腫瘤細胞高水平ROS 環(huán)境下,含硒的超支化聚合物納米載體裂解, 觸發(fā)藥物在腫瘤細胞內(nèi)快速釋放。如含硒的超支化聚合物膠束在0.1mmol·L−1 H2O2 中快速裂解。載DOX 的含硒超支化聚合物膠束能夠?qū)崿F(xiàn)DOX 在HeLa 細胞中響應(yīng)釋放。
含雙硒鍵多聚物易被 ROS 氧化為硒酸, 雙硒鍵斷裂, 藥物釋放。PEG-PUSeSe-PEG是含雙硒鍵的兩親性三嵌段多聚物, 在水溶液中能自組裝成膠束, 在0.01% H2O2 環(huán)境PEG-PUSeSe-PEG 能被氧化為硒酸, 藥物實現(xiàn)響應(yīng)性釋放。
3【含碲多聚物ROS響應(yīng)載體】
碲是氧族元素后一個非金屬元素, 具有強還原性。元素碲的還原性強于元素硒的還原性, 元素硒的還原性強于元素硫的還原性。采用循環(huán)伏安法證明含碲化合物的被氧化活性強于含硒化合物, 含硒化合物的被氧化活性強于含硫化合物。含碲多聚物電負性比含硒多聚物的電負性低, 所以含碲多聚物對ROS 有更高的靈敏性,而且含碲多聚物具有比含硒多聚物更低的細胞毒性,因此含碲多聚物是優(yōu)勢的ROS 響應(yīng)載體。含碲多聚物在H2O2 環(huán)境下被氧化, 從而實現(xiàn)藥物釋放。
用超支化含碲多聚物(tellurium-containing hyperbranchedpolymers, HBPTe1900) 制備的ROS 響應(yīng)膠束在ROS 響應(yīng)實驗中, 加入100μmol·L−1 H2O2 的膠束溶液24 h 后粒徑增大至原來的5倍, 未加入H2O2的膠束溶液粒徑維持不變, 說明HBPTe1900 對100 μmol·L−1 H2O2 具有ROS 響應(yīng)。文獻報道炎癥組織的H2O2濃度在50～100 μmol·L−1,因此, HBPTe1900 是有潛力的ROS 響應(yīng)載體。
(poly(ethyleneglycol)-polyurethane-Te-polyurethane-poly(ethyleneglycol),PEG-PUTe-PEG)制備的ROS響應(yīng)膠束[26]在100 μmol·L−1 H2O2中急速膨脹, 動態(tài)光散射方法測定氧化前膠束粒徑35 nm 左右, H2O2 氧化后粒徑達200 nm。
4：【草酸酯多聚物ROS響應(yīng)載體】
草酸酯多聚物具有對ROS 響應(yīng)的性質(zhì), 草酸酯被H2O2 氧化為醇和CO2, 化學鍵斷裂, 藥物釋放。
將草酸酯多聚物 A(oxalate ester-containing polymersA, OEPA) 制備成載熒光染料納米粒,在活體成像實驗中, 將1和10μmol·L−1 H2O2 的載熒光染料納米粒注射到小鼠體內(nèi), 測試小鼠活體成像熒光, 10μmol·L−1 H2O2 載熒光染料納米粒釋放出熒光染料, 使得活體成像熒光清晰。在脂多糖炎癥模型實驗中, 給小鼠注射脂多糖引起小鼠炎癥, 再注射載熒光染料納米粒, 小鼠的活體成像熒光清晰。因此OEPA 載熒光染料納米?？捎糜诨铙w成像。此外,OEPA制備的載熒光染料納米?？蓹z測H2O2 的低濃度為250 nmol·L−1
將草酸酯多聚物 B(oxalate ester-containing polymersB, OEPB) 制備成載入熒光染料膠束,可用于細胞H2O2 成像, 可以檢測到細胞50 nmol·L−1H2O2。相比于可檢測250 nmol·L−1 H2O2 OEPA制備的包裹熒光染料的納米粒, OEPB載熒光染料膠束具有更低的H2O2響應(yīng)濃度。
5：【苯硼酸酯多聚物ROS響應(yīng)載體】
苯硼酸及其衍生物是構(gòu)建有機化合物、功能聚合物的基團, 苯硼酸和苯硼酸酯被H2O2 氧化為苯酚和硼酸, 化學鍵斷裂,從而藥物釋放。
利用苯硼酸酯和葡聚糖合成氧化敏感的葡聚糖(oxidation-sensitive dextran, Oxi-DEX), 將其制備成微粒, Oxi-DEX 微粒在1 mmol·L−1 H2O2 環(huán)境中100min 約降解80%。載白蛋白 (ovalbumin, OVA) Oxi-DEX 微粒能加強MHC Ⅰ型的出現(xiàn)和CD8+ T 細胞的活性, 且載OVA Oxi-DEX 微粒引起的MHC Ⅰ型的出現(xiàn)數(shù)量是非ROS 響應(yīng)微粒引起的27 倍。在腫瘤治療中, 通過加強MHC Ⅰ型的出現(xiàn)和CD8+ T 細胞的活性可以加強蛋白疫苗的功效。
利用苯硼酸酯和β-環(huán)糊精 (β-cyclodextrin, β-CD)合成氧化敏感的oxidativelyresponsive β-CD (Ox-bCD),包載化療藥物多烯紫杉醇的Ox-bCD 納米粒在體外體內(nèi)都能實現(xiàn)藥物釋放, 在1.0 mmol·L−1 H2O2 中約4 h藥物*釋放, 在無H2O2 環(huán)境只釋放約20%。RAW264.7 細胞在Ox-bCD 納米粒質(zhì)量濃度為1 mg·mL−1時存活率為70%, 當采用脂多糖誘導產(chǎn)生H2O2 后,RAW264.7 細胞在同樣濃度Ox-bCD 納米粒下存活率為76%。昆明小鼠注射0、125、250、500 和1000 mg·kg−1Ox-bCD 納米粒后都沒有造成小鼠死亡?？瞻?/span>Ox-bCD納米粒、游離多烯紫杉醇和包載多烯紫杉醇的OxbCD納米粒的B16F10 細胞凋亡率分別為4.5%、20.2%和 69.0%。包載多烯紫杉醇Ox-bCD納米粒比pH響應(yīng)β-環(huán)糊精納米粒 (a pH-responsive β-CD material,Ac-bCD)、PLGA 納米粒具有更強的抑制小鼠腫瘤生長的作用
以苯硼酸酯多聚物F4(phenylboronic estercontaining polymers F4, PBEP F4) 制備成載尼羅紅的膠束, 將其置于H2O2 溶液, 通過檢測尼羅紅的熒光強度變化判斷膠束的降解情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)載尼羅紅的膠束在200μmol·L−1 H2O2 環(huán)境降解, 說明PBEP F4 載體在200 μmol·L−1 H2O2 被氧化。將苯硼酸酯多聚物P5 (phenylboronicester-containing polymers P5, PBEP P5)制備成尼羅紅納米粒, 觀察尼羅紅的熒光強度變化判斷納米粒的裂解情況, 納米粒在50μmol·L−1 H2O2 被氧化裂解。
因此PBEP P5 納米粒具有更強的ROS 響應(yīng)活性, 而50 μmol·L−1 H2O2 與腫瘤環(huán)境的H2O2 濃度相近, 所以PBEP P5 納米粒在腫瘤的治療上具有巨大的潛力。
可能的產(chǎn)品列表：
苯硼酸酯多聚物ROS響應(yīng)載體
苯硼酸酯和β-環(huán)糊精
oxidatively responsive-β-CD (Ox-CD),
PEG-b-PBA 聚乙二醇-苯硼酸
4-arm-PEG-PBA 4臂PEG苯硼酸
PBA-γ-CyD
PEG-PBA-PEG
PEG-PAA-PBA
PBA-PLA苯硼酸-聚乳酸
PLL-g-(PEG;PBA)
(PEG-PLys/PBA)
PEG-PHA-PEG
PEG-(PCL-g-PBA)
PCA-PEG-PCA
PLA-(PaN3CL-g-PBA) .
(PVA-g-PBA)
(PMAA-b-PBA)
mPEG-PBA 甲氧基聚乙二醇-苯硼酸
PBA-PEG-pPhe
PEGMA-co-PSt-co-PBA
PMAA-b-PBA
PSMA-b-PBA
PEO-b-PBA 聚氧乙烯苯硼酸
chitosan-g-PBA 殼聚糖接枝苯硼酸
FA-PLGA-PBA 葉酸-聚合物-苯硼酸
DSPE-PEG-FPBA
DSPE-PEG-4-carboxy-3-fluorophenylboronicacid (FPBA)
DSPE-PEG-HC
DSPE-PEG-7-hydroxycoumarin (HC)
PBA-PEG-CD 苯硼酸-聚乙二醇-環(huán)糊精
Ad-lys(Diol)-PC
PBA-PEG-PCL苯硼酸-聚乙二醇-聚已內(nèi)酯
P(BA-a)-graft-mPEG
PBA-PEG-Azo-PCL
PBA-PEG-ss-PCL氧化還原型納米共聚
聚乙二醇-b-聚(天冬氨酸-co-天冬酰氨基苯硼酸)(PEG-b-P(Asp-co-AspPBA)
PBTPA-b-PBA
PBA-co-PS
PBA-PAA
PBA-b-PMAPTAC
PNIPAAM-co- PAA-PBA
6：【聯(lián)用光敏劑ROS 響應(yīng)載體】
聯(lián)合光敏劑 ROS 響應(yīng)載體在特定波長照射后產(chǎn)生O2。光敏劑產(chǎn)生O2 的原理是: O2 分子具有基態(tài)和激發(fā)態(tài)?；鶓B(tài)是穩(wěn)定態(tài), 也叫三線態(tài); 激發(fā)態(tài)是不穩(wěn)定的, 又叫單線態(tài)。當O2 分子接受能量后, O2 分子由基態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榧ぐl(fā)態(tài), 即三線態(tài)氧轉(zhuǎn)變?yōu)?/span>O2。光敏劑是一類只吸收光子并將能量轉(zhuǎn)移給不能吸收光子的分子, 促進其發(fā)生反應(yīng)而本身不反應(yīng)的物質(zhì), 在O2 分子的環(huán)境下, 光敏劑吸收光子后將能量轉(zhuǎn)移給三線態(tài)氧, 三線態(tài)氧吸收能量轉(zhuǎn)變?yōu)?/span>O2。
聯(lián)合光敏劑 ROS 響應(yīng)給藥載體給藥后進入血液循環(huán), 在研究者對病變組織進行特定波長照射時, 聯(lián)合光敏劑ROS響應(yīng)給藥載體由于光敏劑產(chǎn)生O2 而被氧化或裂解, 觸發(fā)藥物釋放。而且O2 具有光動力治療作用。
O2 是一種特殊的ROS, 既可以由細胞產(chǎn)生, 又可以由光敏劑產(chǎn)生。對O2 響應(yīng)的物質(zhì)主要有含雙硒聚合物、不飽和脂質(zhì)。
含雙硒聚合物[1,4-bis(2-hydroxyethyl)piperazinediselenide-containing polymer, PDSe]多層薄膜是一種ROS 響應(yīng)載體, 載入可見光光敏劑卟啉衍生物(porphyrin derivatives,Por) 和藥物。在可見光照射下,Por產(chǎn)生1O2, 1O2 使雙硒鍵斷裂, 膜載體破壞, 藥物釋放。實驗表明 5 h 照射后藥物釋放80%, 即使50mW·cm−2 的能量下, 藥物也能釋放
PEG-PUSeSe-PEG是含雙硒聚合物載體,采用透析法制備載Por 光敏劑的DOX 膠束[33], 不載Por 的DOX 膠束在紅光光照后DOX 熒光逐漸減弱, 載Por 光敏劑的DOX 膠束在紅光照射后DOX 熒光維持不變, 結(jié)果表明, 紅光照射時Por 光敏劑產(chǎn)生O2, 引起DOX 釋放。
不飽和脂質(zhì)包括蛋黃卵磷脂[L-α-phosphatidylcholine(egg, chicken),Egg PC]、二油酰磷脂酰膽堿[1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine,DOPC]二亞油酰磷脂酰膽堿[1,2-dilinoleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, DLPC]。不飽和脂質(zhì)含有毗鄰雙鍵的亞甲基, 當處于1O2 環(huán)境下, 毗鄰雙鍵的亞甲基與1O2 反應(yīng), 使得不飽和脂質(zhì)變成脂質(zhì)過氧化物, 增強不飽和脂質(zhì)體的親水性, 從而使得不飽和脂質(zhì)制備的給藥系統(tǒng)被破壞, 藥物釋放。
7：【化學鍵合光敏劑脂質(zhì)ROS 響應(yīng)載體】
含不飽和脂質(zhì) ROS 響應(yīng)載體的應(yīng)用需要具備3:個條件: ①包載光敏劑; ② 特定波長照射; ③ 光敏劑產(chǎn)生足夠的O2。然而光敏劑具有溶解性差、載藥量低的特點, 限制了含不飽和脂質(zhì)ROS 響應(yīng)載體的應(yīng)用?；瘜W鍵合光敏劑脂質(zhì)的出現(xiàn)解決了光敏劑載藥量低的難題, 脂質(zhì)溶解性好, 以化學鍵合的方法將光敏劑接到脂質(zhì)中, 可以提高光敏劑的溶解性, 提高光敏劑的載藥量?；瘜W鍵合光敏劑脂質(zhì)活性氧響應(yīng)載體, 即將光敏劑以化學鍵結(jié)合到脂質(zhì)上, 再將其制備成脂質(zhì)體。光照射脂質(zhì)體時, 藥物釋放, 然而其作用機制還未知。
HPPH-lipid是光敏劑己氧基焦脫鎂葉綠酸衍生物鍵合到1-棕櫚酰-2-羥基-3-磷脂酰膽堿的脂質(zhì), 用HPPH-lipid 制備了鈣黃綠素及DOX 活性氧自由基響應(yīng)脂質(zhì)體,用658 nm 近紅外光、以120mW·cm−2 照射3 min 后, 鈣黃綠素釋放*。在抗腫瘤實驗中, 生理鹽水組小鼠不到50 天就全部死亡,死亡率*, 而DOX 活性氧自由基響應(yīng)脂質(zhì)體光照后100 天小鼠存活率還維持在75%。實驗表明,DOX 活性氧自由基響應(yīng)脂質(zhì)體治療*。
制備了DOX 活性氧自由基響應(yīng)脂質(zhì)體, 對小鼠的藥代動力學實驗表明, 與不含Pyro-lipid 的DOX 脂質(zhì)體相比, 含Pyro-lipid 的DOX 脂質(zhì)體血藥濃度相似?？鼓[瘤實驗中, 游離DOX給藥17 天腫瘤體積達400 mm3, 5 mg·kg−1 劑量的DOX活性氧自由基響應(yīng)脂質(zhì)體光照組40天時腫瘤體積不超過200mm3, 7 mg·kg−1 劑量的DOX 活性氧自由基響應(yīng)脂質(zhì)體光照組腫瘤體積自給藥后降低, 7 天后腫瘤體積消失, 40 天時腫瘤體積依然未見。此外7 mg·kg−1 劑量的DOX 活性氧自由基響應(yīng)脂質(zhì)體光照組小鼠 50 天的存活率為*%。實驗表明, DOX活性氧響應(yīng)脂質(zhì)體明顯抑制腫瘤的生長, 提高小鼠的存活率。
8:【ROS響應(yīng)與其他響應(yīng)聯(lián)用的多重響應(yīng)】
在ROS-pH 雙重響應(yīng)給藥系統(tǒng)中, pH 響應(yīng)基團通過改變給藥系統(tǒng)形態(tài)促進藥物的釋放。腫瘤、炎癥病理微環(huán)境具有高水平ROS、酸性pH 的特點。利用這一特點, 研究者探索出一種ROS-pH 雙重響應(yīng)給藥系統(tǒng), 它由聚己酸內(nèi)脂通過硫醚鍵鍵合PEG, 聚己酸內(nèi)酯含有遇酸不穩(wěn)定的β-酰胺。該給藥系統(tǒng)在pH 6.0的10 mmol·L−1 H2O2 溶液中藥物釋放顯著強于pH 6.0和7.4 的10 mmol·L−1 H2O2 溶液, 表明該給藥系統(tǒng)在H2O2 中響應(yīng)釋放。在腫瘤組織中pH 約為6.8, 該給藥系統(tǒng)在HepG2 細胞的攝取強于在pH 7.4 的攝取,表明該給藥系統(tǒng)在pH 6.8 時具有更好的細胞攝取。ROS-溫度雙重響應(yīng)給藥系統(tǒng)利用腫瘤組織溫度比正常組織稍高、ROS 水平更高的微環(huán)境實現(xiàn)藥物的釋放。
ROS溫度雙重響應(yīng)三嵌段聚合物
poly[(propylenesulfide)-block-(N,N-dimethylacrylamide)-block-(N-isopropylacrylamide)](PPS-b-PDMA-b-PNIPAAM)從室溫增加到體內(nèi)溫度時形成水凝膠,與ROS 相應(yīng)共同作用實現(xiàn)藥物釋放。當溫度為25 ℃時, PPS-b-PDMA-b-PNIPAAM 自組裝成膠束; 37 ℃時, 溫度超過了PNIPAAM 的低臨界溶解溫度, 膠束溶液快速轉(zhuǎn)變成水凝膠。PPS-b-PDMA-b-PNIPAAM水凝膠具有保護細胞及ROS 響應(yīng)釋放藥物的作用。載尼羅紅PPS-b-PDMA-b-PNIPAAM 水凝膠在500mmol·L−1 H2O2 中64 h 未釋放*, 在100mmol·L−1H2O2 中釋放未達到75%。載熒光染料PPS-b-PDMAb-PNIPAAM 水凝膠能使熒光染料在小鼠體內(nèi)維持14 天.
ROS-酶雙重響應(yīng)給藥系統(tǒng)在腫瘤和炎癥中具有較好的響應(yīng)效果。例如, ROS-酶雙重響應(yīng)的兩親性嵌段多聚物親油端組成膠束內(nèi)核, 包括H2O2 響應(yīng)的前體藥物 (prodrug, PD), PD 是以苯硼酸酯化學鍵鍵合金屬蛋白酶 (matrixmetallop-roteinases, MMP) 抑制劑。多聚物親水端由MMP 肽底物(GPLGLAGGERDG)組成。在炎癥和腫瘤環(huán)境中, 過度產(chǎn)生的MMP 肽使親水端斷裂, 同時, ROS 響應(yīng)的苯硼酸酯鍵斷裂, 釋放MMP 抑制劑。從而使MMP 抑制劑作用于炎癥或腫瘤.
ROS-還原雙重響應(yīng)給藥系統(tǒng)具有氧化響應(yīng)和還原響應(yīng)的特征。例如, 含雙硒聚合物具有ROS-還原雙重響應(yīng)性。0.01% H2O2 能使含雙硒聚合物氧化為硒酸, 0.01%谷胱甘肽 (GSH) 能使含雙硒聚合物還原為硒醇。因此, 載羅丹明B 的PEG-PUSeSe-PEG膠束在低濃度的H2O2 和GSH 環(huán)境下都能快速釋放藥物。雙重 ROS 響應(yīng)載體含雙硒聚合物具有對H2O2、O2 的雙重ROS 響應(yīng)特性。在0.01%H2O2 環(huán)境下PEGPUSeSe-PEG膠束能被氧化為硒酸, 藥物釋放。將PEG-PUSeSe-PEG 制備成載Por 光敏劑的DOX膠束, 紅光照射時Por 光敏劑可引起DOX 釋放.
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