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糖尿病如何增加患癌風(fēng)險(xiǎn)？今日Nature
閱讀：973 發(fā)布時(shí)間：2018-7-24
白血病細(xì)胞從新路徑入侵大腦
《自然》本周在線發(fā)表的一項(xiàng)小鼠研究Leukaemia hijacks a neural mechanism to invade the central nervous system顯示，白血病細(xì)胞能夠通過新路徑擴(kuò)散至大腦。白血病是一種進(jìn)展很快的癌癥，這一發(fā)現(xiàn)或能為白血病治療提供一個(gè)新機(jī)遇。
急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）經(jīng)常向中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移。和實(shí)體瘤腦轉(zhuǎn)移不同，ALL僅向不易受到癌細(xì)胞浸潤的軟腦膜轉(zhuǎn)移。盡管ALL各亞型都具有向中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的特征，對這種浸潤的統(tǒng)一機(jī)制尚不明確。
小鼠體內(nèi)的人類血癌細(xì)胞通過血管外表面轉(zhuǎn)移到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)。
Frank Winkler
美國杜克大學(xué)的Dorothy Sipkins和同事證實(shí)了ALL細(xì)胞會隨著腰椎或顱骨骨髓與蛛網(wǎng)膜下腔之間血管移動。在此過程中，ALL細(xì)胞表達(dá)的整合素會介導(dǎo)癌細(xì)胞和這些血管的基底膜相結(jié)合，而干預(yù)這種結(jié)合可以減少腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生。因此，癌細(xì)胞在神經(jīng)遷移的過程中又開辟了一條新路徑。作者認(rèn)為，弄清正常血細(xì)胞和癌細(xì)胞與血管之間的相互作用有助于發(fā)現(xiàn)好幾個(gè)干預(yù)靶點(diǎn)，從而治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癌細(xì)胞浸潤。
作者還指出，這種*的ALL轉(zhuǎn)移路線是否與免疫監(jiān)視或炎癥過程有關(guān)還需進(jìn)一步研究。?
Nature|doi:10.1038/s41586-018-0342-5
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論文：Leukaemia hijacks a neural mechanism to invade the central nervous system
新聞與觀點(diǎn)：A cancer shortcut to the nervous system
代謝產(chǎn)物可燃燒小鼠體內(nèi)棕色和米色脂肪
《自然》本周在線發(fā)表的一篇論Accumulation of succinate controls activation of adipose tissue thermogenesis稱，代謝產(chǎn)物琥珀酸可以通過此前未發(fā)現(xiàn)的體溫調(diào)節(jié)途徑對小鼠的體溫、能量消耗以及增重產(chǎn)生影響。
能量攝入大于消耗往往會導(dǎo)致肥胖。一般來說，減肥方式主要有兩種：一是減少食物的攝入，降低需要代謝的熱量。二是通過運(yùn)動等途徑燃燒更多的熱量。而熱量也是米色和棕色脂肪需要的“燃料”。和善于儲存能量、易在肥胖體內(nèi)堆積的白色脂肪不同，米色和棕色脂肪細(xì)胞內(nèi)含有大量線粒體，這些線粒體在能量分子的不同形成過程中也會產(chǎn)生熱量。對哺乳動物來說，米色和棕色脂肪對調(diào)節(jié)體溫、御寒具有非常重要的作用，線粒體產(chǎn)熱過程也能燃燒熱量，但研究顯示按需激活米色和棕色脂肪的難度很大。
循環(huán)的琥珀酸分子調(diào)節(jié)卡路里燃燒。琥珀酸進(jìn)入含大量線粒體的棕色脂肪細(xì)胞，由此觸發(fā)線粒體產(chǎn)熱，從而燃燒卡路里。
美國丹娜-法伯癌癥研究院的Edward Chouchani和同事篩選了在棕色脂肪中含量較高且含量會在低溫環(huán)境中增加的代謝產(chǎn)物，終篩選出了釋放儲存能量過程的中間產(chǎn)物——琥珀酸（succinate）。在肌肉活動如發(fā)抖時(shí)，琥珀酸會釋放入血，再被米色和棕色脂肪細(xì)胞吸收。作者發(fā)現(xiàn)，琥珀酸可以使小鼠體內(nèi)米色和棕色脂肪的局部溫度升高；通過飲用摻有琥珀酸的水，攝入高脂飼料的小鼠成功避免了肥胖。
美國普林斯頓大學(xué)的Sheng Hui和Joshua Rabinowitz在一篇相關(guān)的“新聞與觀點(diǎn)”文章中指出，進(jìn)一步驗(yàn)證琥珀酸是否也能促進(jìn)人體內(nèi)的脂肪燃燒將非常有意思，并強(qiáng)調(diào)了小鼠與人的差異在于人體內(nèi)的棕色和米色脂肪相對較少，同時(shí)會伴隨年齡增加而減少。作者因此提醒，這種差異可能會讓通過激活棕色脂肪代謝過程來改變熱量消耗的程度受到限制。?
Nature|doi:10.1038/s41586-018-0353-2
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論文：Accumulation of succinate controls activation of adipose tissue thermogenesis
糖尿病與癌癥相關(guān)性的潛在分子機(jī)制
《自然》本周發(fā)表的一項(xiàng)研究Glucose-regulated phosphorylation of TET2 by AMPK reveals a pathway linking diabetes to cancer表明，高血糖會對5-羥甲基胞嘧啶（5hmC）的水平產(chǎn)生負(fù)效應(yīng)，5hmC是一種會受到癌癥影響的DNA修飾。這一發(fā)現(xiàn)或有助于解釋為何糖尿病會增加患癌風(fēng)險(xiǎn)。
糖尿病是一種復(fù)雜的代謝綜合征，其特征是血糖水平持續(xù)偏高，常伴有嚴(yán)重的、有生命危險(xiǎn)的并發(fā)癥。既往的流行病學(xué)研究顯示，糖尿病會增加患癌風(fēng)險(xiǎn)。而高血糖可能是導(dǎo)致糖尿病與癌癥相關(guān)性的主要因素。不過，研究人員尚不清楚這種相關(guān)性背后的分子機(jī)制，也不清楚高血糖如何誘導(dǎo)遺傳或表觀遺傳的變化，并終引發(fā)癌癥。
高血糖使5hmC水平失調(diào)，而這種調(diào)節(jié)需要功能性的抑癌基因TET2。
抑癌基因TET2可以催化5mC轉(zhuǎn)換成5hmC，TET2活性降低則會導(dǎo)致一些癌癥患者的5hmC水平下降。美國哈佛醫(yī)學(xué)院的石雨江（Yujiang Geno Shi）和同事發(fā)現(xiàn)糖尿病患者體內(nèi)血細(xì)胞中的5hmC水平會降低。在不同細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)中，石雨江和同事發(fā)現(xiàn)了一種“磷酸化開關(guān)”可以調(diào)節(jié)TET2的穩(wěn)定性和5hmC的水平。AMP活化蛋白激酶（AMPK）作為一種重要的營養(yǎng)和能量感受器，能磷酸化TET2并增加其穩(wěn)定性。而血糖升高會抑制AMPK活性，從而導(dǎo)致TET2穩(wěn)定性的下降和5hmC水平的降低。
作者的小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果指出，降糖藥物二甲雙胍（metformin）可以通過AMPK-TET2通路抑制腫瘤生長，這一結(jié)果為進(jìn)一步的臨床研究提供了新的思路。?
Nature|doi:10.1038/s41586-018-0350-5