無菌藥品生產(chǎn)車間方案設(shè)計

1   無菌藥品的概要
 

　無菌藥品的普遍定義是要求沒有活體微生物的存在，為了達到產(chǎn)品中沒有活體微生物，無菌藥品在制造過程中需要采取各種方法來去除制品中原有的微生物和防止制品受到微生物的污染。有許多方法可以用來控制微生物的生長、殺滅或去除微生物，通常在藥品制造工藝過程中把這些方法分成化學(xué)和物理兩大類。其中，化學(xué)方法有化學(xué)消毒劑、氣化雙氧水、臭氧和環(huán)氧乙烷等；物理方法有濕熱或干熱滅菌、輻射滅菌和過濾除菌等。這些方法的可靠性都需要使用微生物的生長繁殖試驗來證明。無菌藥品生產(chǎn)車間方案設(shè)計
　

　2    無菌藥品制造車間對生產(chǎn)條件的特殊要求
 

　　2.1    無菌制造系統(tǒng)中工藝平面布置應(yīng)遵循的原則
 

　　無菌制造系統(tǒng)在生產(chǎn)工藝上，應(yīng)對使用的潔凈廠房特別加以布置設(shè)計，尤其是應(yīng)著重考慮潔凈工房工藝平面對無菌制造的適用性和可靠性。無論是進行無菌的粉末分裝還是無菌的液體分裝，都應(yīng)著重解決工藝平面布置對無菌制造工藝過程的無菌保證度。首先從工房平面的布置上著眼，在廠房設(shè)施設(shè)計的層面上解決無菌操作過程的無菌保證問題。
 

　　2.1.1    無菌制造在潔凈工房設(shè)計上應(yīng)考慮的問題
 

　　（1）受污染（臟）的物料是否會與人員的流動產(chǎn)生交叉，形成污染？
 

　?。?）在潔凈工房內(nèi)布置的制造工藝平面對生產(chǎn)過程是否方便合理？
 

　?。?）工藝平面圖中的潔凈區(qū)布置，是否按照無菌制造工藝對無菌操作區(qū)和普通潔凈區(qū)進行了恰當分區(qū)或隔離處理。各個生產(chǎn)用功能房間的布置應(yīng)該按照無菌室優(yōu)先布置的原則進行。即在平面設(shè)計中，各個生產(chǎn)功能房間圍繞著有利于提高制造工程的無菌保證度、符合工藝流程與方便使用的設(shè)計原則進行分區(qū)布置。
 

　　（4）無菌制造工藝平面的設(shè)計布置還應(yīng)遵循的一個重要原則是：其工藝平面應(yīng)嚴格地體現(xiàn)出未經(jīng)過消毒滅菌處理的物料由于工房設(shè)計布置的結(jié)果，即不可能出現(xiàn)（進入）在無菌操作區(qū)內(nèi)。例如，不應(yīng)在無菌液體分裝生產(chǎn)線的無菌操作區(qū)內(nèi)出現(xiàn)含有細菌的配料原液罐，其應(yīng)放在無菌操作區(qū)內(nèi)進行過濾除菌。同樣，經(jīng)過消毒滅菌處理后的物料也不應(yīng)由于平面設(shè)計布置的原因，再通過一個非無菌區(qū)而受到污染，盡管可能采取一些管理程序來克服這個缺陷，消毒滅菌處理后的物料而應(yīng)該直接出現(xiàn)在無菌操作控制的區(qū)域內(nèi)。


 

GMP制藥：無菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下4個級別：
 

*    
 

高風險操作區(qū)，如：灌裝區(qū)、放置膠塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域。通常用層流操作臺（罩）來維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。層流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風，風速為0.36-0.54m/s（指導(dǎo)值）。應(yīng)有數(shù)據(jù)證明層流的狀態(tài)并須驗證。在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，
可使用單向流或較低的風速。
 

B級

指無菌配制和灌裝等高風險操作*區(qū)所處的背景區(qū)域。
 

C級和D級

指生產(chǎn)無菌藥品過程中重要程度較低的潔凈操作區(qū)。

無菌車間設(shè)計注意事項：

無菌車間從設(shè)計角度滿足了未經(jīng)過滅菌（物）或嚴格消毒（人）的物料和人員不能夠出現(xiàn)在

無菌操作區(qū)域內(nèi)的要求。
　　

　　2.2 無菌潔凈車間對工房裝修及材料的要求
 

　　無菌制造系統(tǒng)使用工房的裝修，應(yīng)體現(xiàn)出工房圍護結(jié)構(gòu)的空氣密封性好，房內(nèi)無衛(wèi)生死角，裝修材料表面光潔但不反光、耐壓力而不起塵、易于清潔、不易發(fā)生霉變和長菌、能夠適應(yīng)各種消毒劑和氣體滅菌熏蒸的腐蝕和紫外線照射。無菌室常用的裝修材料有以下幾類：

（1）操作室地面：1）剛性地面。剛性地面多為水磨石制造，其整體性好、光滑、不易起塵、易擦洗清潔，而且經(jīng)久耐用；2）涂料地面。常采用環(huán)氧自流坪地面，表面光滑、不易起塵、耐腐蝕可擦洗，但材料的硬度較低；

3）彈性地面。使用聚氯乙烯彈性塑料制造，地面光滑、不起塵、耐腐蝕可擦洗，但不耐紫外線長期照射，不耐沖擊。
 

（2）操作室墻面：1）磚墻＋涂料（乳膠漆、仿磁漆、油漆）；2）板材（彩鋼板、其他材料板）。
 

（3）天花板：1）硬質(zhì)（混凝土）；2）軟質(zhì)(輕鋼龍骨＋板抹灰、石膏板，彩鋼板）；
 

（4）操作室內(nèi)門窗：1）門要能緊閉、平整、簡單，原則上朝潔凈級別要求高或室內(nèi)方向開啟，不采用木質(zhì)材料；

2）窗應(yīng)無縫隙，室內(nèi)與墻面平，室外窗臺應(yīng)向下傾斜，不積塵。傳遞窗兩邊的門應(yīng)連鎖，密閉性好，易于清潔。
 

　　2.5  無菌制造對空調(diào)凈化的要求
 

　　在無菌制造工藝過程中，滅過菌的產(chǎn)品、容器和密封件所暴露的環(huán)境區(qū)域應(yīng)特別留意。該區(qū)域內(nèi)的作業(yè)活動包括灌裝前和灌裝封口過程中對這些無菌物料和產(chǎn)品的操作處理，其操作通常是在無菌操作區(qū)

內(nèi)中進行的。因為在這個區(qū)域內(nèi)產(chǎn)品處于開口狀態(tài)，極易受到污染，且產(chǎn)品灌裝封口后也不再作進一步

的滅菌處理。為了保證產(chǎn)品質(zhì)量，特別是無菌指標，無菌操作應(yīng)在量的環(huán)境中進行，其是由空調(diào)

凈化系統(tǒng)來實現(xiàn)的。
 

　　無菌制造環(huán)境評價的主要內(nèi)容之一是空氣的質(zhì)量，主要是制造環(huán)境中空氣的懸浮粒子含量?？諝庵袘腋×Ｗ右蚱淇赡苓M入產(chǎn)品造成污染顯得非常重要。另一方面，空氣中懸浮粒子可能作為微生物的載體，污染制造過程中的無菌產(chǎn)品。因此，減少空氣中懸浮粒子的含量和有效地去除已存在的固體微粒子，始終都是制造過程控制的主要內(nèi)容。大面積的無菌區(qū)域內(nèi)空氣的潔凈度至少應(yīng)為1萬級，此潔凈度的每立方米空氣中含有≥0.5 靘的粒子數(shù)應(yīng)不得超過350 000個，空氣中浮游菌的含量應(yīng)不得超過100 CFU/m3。無菌容器和密封件以及灌裝封口作業(yè)的局部暴露區(qū)域內(nèi)空氣的潔凈度應(yīng)達到100級要求，該潔凈度下每立方米空氣中含有≥0.5 靘的粒子數(shù)應(yīng)不得過3 500個，空氣浮游菌的含量應(yīng)不得超過5 CFU/m3。
 

　　無菌操作區(qū)域內(nèi)的100級潔凈區(qū)內(nèi)的空氣在其使用點處應(yīng)經(jīng)高效過濾器過濾后呈單向流態(tài)（層流）

輸送，流速應(yīng)滿足空氣以活塞的方式吹除灌封區(qū)內(nèi)的懸浮粒子的需要。按規(guī)定，垂直單向流的氣流速

度為3.5 m/s±20％，水平單向流的氣流速度為4.5 m/s±20％。但是，如果制造工藝的操作過程中可能

會產(chǎn)生大量粒子或設(shè)備的幾何形狀會干擾層流狀的空氣流態(tài)，則需要設(shè)計使用更高的氣流速度，以保

持該控制區(qū)域內(nèi)的單向空氣流態(tài)。100級潔凈區(qū)通?？刂浦鵁o菌制造關(guān)鍵的開口區(qū)域，這個區(qū)域內(nèi)的

藥物組份在空間中處于暴露狀態(tài)，盛藥物的容器及密封零件都已經(jīng)過嚴格的除菌或滅菌處理，因此，

該區(qū)域內(nèi)空氣應(yīng)具有高度的微生物學(xué)質(zhì)量。按規(guī)定，空氣浮游菌的含量應(yīng)不得超過5 CFU/m3。同時

，無菌操作區(qū)域?qū)ο噜忀^低潔凈等級區(qū)域還應(yīng)保持相對的空氣正壓。其壓差數(shù)值不得低于5 Pa。
 

　　每個無菌制造工藝所屬的生產(chǎn)線，都需要有一些為其服務(wù)的非無菌操作潔凈區(qū)（FDA稱為控制

區(qū)）。這是另一類重要的環(huán)境控制區(qū)（非無菌操作的潔凈區(qū)或非潔凈區(qū)），通常用于還未滅菌的產(chǎn)

品、中間物料、容器和密封件的準備區(qū)域，或用作液體藥物制造的配制區(qū)，以及藥物組分、中間物

料、藥品、與藥品接觸的設(shè)備表面、容器、密封件zui終清洗前的暴露區(qū)。同樣，為降低zui終產(chǎn)品的

粒子污染水平并控制產(chǎn)品和其它物料在滅菌前的帶菌量，該環(huán)境也要具有高度的微生物學(xué)和粒子質(zhì)

量。在動態(tài)條件下，在物品暴露環(huán)境中抽樣監(jiān)測，潔凈區(qū)內(nèi)每立方米空氣中含≥0.5 靘 的粒子數(shù)應(yīng)

不超過35 000 000（10萬級），空氣浮游菌的含量應(yīng)不得超過500 CFU/m3。為保持潔凈區(qū)內(nèi)的空

氣質(zhì)量，應(yīng)有足夠的氣流快速置換室內(nèi)空氣，同時對鄰近的非潔凈或非無菌操作的潔凈區(qū)保持正壓

。室內(nèi)氣流速度應(yīng)足以保證每小時至少換氣20次，一般情況下，對相鄰較低潔凈等級區(qū)域空氣的壓

差在所有的門均關(guān)閉的條件下應(yīng)不低于5 Pa。當門開啟時，向外的氣流應(yīng)足以將污染物的侵入風險

減至zui小。
 

　　同時，由于無菌操作區(qū)有zui高的微生物控制要求，室內(nèi)的環(huán)境溫度和相對濕度也應(yīng)能夠適應(yīng)微生

物控制的需要，適應(yīng)藥物制品處于暴露狀態(tài)時避免吸潮的需要，還要能滿足操作人員經(jīng)過嚴格的消毒

更衣程序后，人體對溫濕度的舒適程度的要求。


 

　　2.6  無菌制造對工業(yè)氣體的要求
 

　　在無菌制造的操作區(qū)內(nèi)還要使用的其它氣體，其固體微粒子和微生物同樣應(yīng)具有高度的質(zhì)量。與

產(chǎn)品、容器和密封件或產(chǎn)品接觸表面相接觸的其它氣體（例如用于凈化和保護目的的氣體），如參

與制造工藝的N2和CO2 氣體均應(yīng)經(jīng)過除菌過濾處理。此外，在無菌區(qū)域內(nèi)使用的壓縮空氣中也不

得含有油或油的蒸汽成分。
 

　　非無菌的凈化操作區(qū)（控制區(qū)）內(nèi)也可能會使用除潔凈空氣外的其它氣體。如果這些氣體被送入非

無菌的凈化操作區(qū)內(nèi)，也應(yīng)具有與凈化空氣相同的質(zhì)量。區(qū)域內(nèi)使用的壓縮空氣也不得含有油或油的蒸

汽成分。
 

　　除無菌操作區(qū)需要送入高質(zhì)量的凈化空氣外，有些設(shè)備的內(nèi)部也需要送入高質(zhì)量的過濾空氣，特別

是在設(shè)備內(nèi)空氣將與無菌物料，或要求微生物和粒子含量很低的物料相接觸的情況。例如，在凍干機真

空干燥處理藥品的干燥箱上的真空解除口、干熱或濕熱滅菌器的通氣口、注射用水或純化水的貯罐上的

通氣口均應(yīng)使用除菌過濾器，以確保為完成設(shè)備的工藝過程與無菌制品相接觸的空氣是無菌的，不會在

設(shè)備處理藥品的同時對藥品造成污染。同樣，進入裝有無菌液體的容器內(nèi)的空氣也應(yīng)經(jīng)除菌過濾。進入

裝有具有高度微生物學(xué)質(zhì)量要求的物料的貯罐內(nèi)的空氣，也須經(jīng)除菌過濾，且必須使過濾器處于干燥狀

態(tài)，以防因潮濕使過濾器堵塞或被微生物穿透。通常，使用向過濾器供熱（干燥）和使用疏水性過濾器

（包括各類貯罐、大體積的容器、滅菌設(shè)備的腔室使用的呼吸過濾器）兩種預(yù)防方法來避免上述情況發(fā)

生。


 

　　2.7 無菌制造對環(huán)境衛(wèi)生的要求
 

　　無菌制造系統(tǒng)的操作區(qū)域還需要對圍護結(jié)構(gòu)的墻面、地面、天花板、門窗等環(huán)境設(shè)施進行衛(wèi)生處

理。通常要求使用多種清潔劑對制造環(huán)境進行適當?shù)南竞蜏缇?，常用清潔劑有以?類：（1）作為

清洗和強烈的殺菌劑（如胺鹽與非離子表面活性劑）；（2）作為清洗和不含殺菌劑（非離子表面活性

劑，無機螯合劑）；（3）作為清洗窗戶的清潔劑。這3類清潔劑根據(jù)無菌操作區(qū)域的不同需要清潔地

面時，清潔劑應(yīng)交替使用。
 

　　正常生產(chǎn)情況下，無菌操作區(qū)的清潔項目根據(jù)室內(nèi)使用的工器具及具體情況而定。清潔次數(shù)取決于

該區(qū)內(nèi)生產(chǎn)活動情況。由負責微生物控制的專家對清潔次數(shù)作出調(diào)整。應(yīng)經(jīng)常調(diào)換新的清潔水。
 

　　無菌操作區(qū)內(nèi)的作用范圍是：室內(nèi)地面、墻面、窗、門、天花板以及固定設(shè)備。如貯罐的外部、分

析天平、管道、架子、移動工作架和臺、灌封設(shè)備，有機玻璃罩子、記錄臺等。每年至少應(yīng)對無菌操作

區(qū)進行6次清潔大掃除，*清洗地板、墻、天花板、電氣設(shè)備表面、窗、固定和可移設(shè)備。每次停產(chǎn)

1周以上再生產(chǎn)以前也應(yīng)對無菌操作區(qū)進行清潔大掃除。
 

　　無菌操作區(qū)的圍護結(jié)構(gòu)應(yīng)使用氣體滅菌處理，亦即使用甲醛或戊二醛氣體熏蒸消毒滅菌。每周1次

氣體滅菌處理以及在每次大掃除以后或檢修一段時間后，當懷疑該區(qū)域可能出現(xiàn)污染時，亦須用上述氣

體進行熏蒸處理。進行氣體滅菌處理時，操作人員必須采取安全措施，注意人身安全。


 

　　2.8  無菌生產(chǎn)車間對人員的要求
 

　　只有經(jīng)過批準，經(jīng)過專門培訓(xùn)的人員方可進入無菌操作區(qū)內(nèi)，無論何時均需遵守這個原則。例如非

無菌操作區(qū)的人員和外來參觀者需進入該操作區(qū)時，必須經(jīng)過有關(guān)部門批準。
 

　　進入無菌操作區(qū)的所有人員必須穿無菌服，無菌服系指防靜電的長纖維制成的潔凈工作服，清洗以

后經(jīng)過濕熱滅菌處理的工作服。該無菌服多常用連體猴服，備有一頭罩，上下相連，袖口和腳口可以收

攏。此無菌服用防靜電、不起毛的織物制成。人員每次進入無菌操作區(qū)都應(yīng)更換清潔滅菌服。進入無菌

操作區(qū)的人員使用的襪套和鞋面的材質(zhì)要求同上。人員每次進入無菌操作區(qū)都應(yīng)該更換滅菌襪套，鞋子

每星期滅菌1次或用消毒劑消毒。進入無菌操作區(qū)的人員應(yīng)戴上用不起毛材料做成的經(jīng)過濕熱滅菌的無

菌口罩?？谡謶?yīng)罩住整個鼻部和嘴部，防止口沫和落屑。進入無菌操作區(qū)以后不能用手接觸口罩，如已接觸，應(yīng)將手消毒。用過的口罩應(yīng)丟棄在該區(qū)更衣單元內(nèi)的緩沖室外側(cè)特定的棄物桶中。
 

　　無菌操作區(qū)內(nèi)人員應(yīng)保持雙手衛(wèi)生，人員的指甲修剪整齊并保持清潔。不要使用指甲油或其它可能散落微粒子的化妝品。在下述情況下必須*洗手、消毒：

（1）進入無菌操作區(qū)前；

（2）開始操作前；

（3）手弄臟后。
 

　　人員在無菌操作區(qū)內(nèi)應(yīng)戴好已經(jīng)過滅菌處理的一次性乳膠手套，操作過程中應(yīng)經(jīng)常用70%～75%乙醇消毒手套表面。破損的手套要及時更換，使用過的手套應(yīng)棄于緩沖室外側(cè)特定的廢物桶中。
 

　　無菌操作區(qū)的操作人員按照程序更衣，再經(jīng)無菌操作區(qū)人員緩沖室進入無菌操作區(qū)。人員離開無菌操作區(qū)時，脫下鞋子放在緩沖室內(nèi)間專門放鞋子的地方。將口罩手套放入外間廢物桶內(nèi)，工作服、頭套、襪套脫在緩沖室外間，放入洗衣袋中。