產(chǎn)品經(jīng)理 | 官澤貴

曾在香港浸會大學(xué)United International College從事教學(xué)與科研工作。并在全球Tops分析儀器集團(tuán)公司從事過大客戶銷售經(jīng)理，高級產(chǎn)品及市場專員，高級客戶顧問等工作，具有多年分析儀器領(lǐng)域工作經(jīng)驗(yàn)，致力于為客戶提供完整解決方案。加入歐美克儀器公司后繼續(xù)專注于粉體粒度分析測試領(lǐng)域，對國內(nèi)用戶的實(shí)驗(yàn)需求和情況非常熟悉。在激光粒度儀，納米粒度儀、顆粒圖像分析儀等多種粒度分析儀器及其應(yīng)用領(lǐng)域積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。

仿制藥常見的粒度控制問題分析(二）

OMEC

在仿制藥體外研究中，需測定不同粒徑的原料藥的溶解度，考察粒徑大小對溶出度的影響，找出能夠把溶出曲線區(qū)分開的不同粒度范圍。隨著技術(shù)的發(fā)展，光散射法作為粒度測定方法收錄進(jìn)藥典中，激光粒度儀可以給出樣品詳細(xì)的粒度分布信息，逐漸普及成為制藥行業(yè)進(jìn)行研發(fā)和生產(chǎn)的關(guān)鍵型儀器。

早期對激光粒度儀的應(yīng)用，在儀器測得的粒度數(shù)據(jù)中，有些做法是只控制原料的D90或者只控制D50參數(shù)，這種做法也多見于文獻(xiàn)報(bào)道，例如有文獻(xiàn)研究替格瑞洛原料藥粒徑減小對體外溶出度的影響[1]，認(rèn)為要獲得與原研片生物等效的制劑，建議原料藥粉末粒徑分布控制在D90≤20μm。然而從前面的例子可知，如果只關(guān)注其中一個(gè)特征粒徑值而忽略了其他必要的粒度信息，在質(zhì)量控制上很容易出現(xiàn)大的風(fēng)險(xiǎn)。

▲ 歐美克Topsizer Plus 激光粒度分析儀

●  測試范圍：0.01-3600μm（支持干/濕法測試，取決于樣品）

●  重復(fù)性：優(yōu)于0.5%（標(biāo)樣D50偏差）

●  準(zhǔn)確性：優(yōu)于0.6%（標(biāo)樣D50偏差）

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我們來看一個(gè)硝苯地平緩釋片劑的例子[2]。篩分法是難以區(qū)分出這幾個(gè)樣品的不同的，而激光粒度儀可以把樣品的細(xì)微差異展示出來。

從下圖的溶出曲線對比來看，隨著粒徑的減小，溶出速度加快。與原研藥溶出行為最相似的是粒度在適中大小的樣品3?？梢娫兴帪榱丝刂迫艹鏊俣葘α６茸隽丝刂?。因此，我們需要對粒度分布做分析，找到原研藥對粒度的要求。

如果只看D90，沿襲篩分的方法思路，只需要D90小于45μm就可以。這個(gè)指標(biāo)無法得到溶出行為穩(wěn)定的樣品。

如果只看D50，樣品2和樣品4的溶出行為極其相似，但是D50差異顯著。樣品3和樣品4的D50很接近，然而溶出行為差異比較大。顯然，只控制D50也不能得到溶出行為穩(wěn)定的樣品。

樣品2、3、4溶出相似因子f2都大于50，樣品3的溶出行為與對照品最為相似達(dá)到77，我們重點(diǎn)分析這3個(gè)樣品的粒度。如果找到了原研藥對粒度控制的思路，那么對獲得一致性更好的穩(wěn)定樣品是很有可能的。我們把D90、D50、D10結(jié)合起來分析。從D10來看，三個(gè)樣品的值比較接近，說明很小的顆粒不是影響溶出的主要因素。對比樣品2和樣品3，D50差異比較大，說明減少平均粒徑有利于溶出，當(dāng)平均粒徑減少到5μm時(shí)，繼續(xù)減小粒徑已經(jīng)沒有幫助。

對比樣品3和樣品4，兩個(gè)樣品的D50比較接近，主要差異是D90，說明這時(shí)影響溶出的主要因素是較大的顆粒段，樣品3中存在的較大顆粒組分是導(dǎo)致其與樣品2相比溶出相似因子f2更高的原因?？梢酝茰y，原研藥是通過控制較大顆粒的粒度分布使D50~D90分布在5~30μm區(qū)間來平衡小顆粒過快的溶出速度，從而得到適宜的溶出釋藥。

以上的分析表明，要獲得與原研藥溶出相似的穩(wěn)定樣品，在粒度分布上可以通過D10、D50、D90三個(gè)區(qū)間值來控制粒度范圍。比如本例樣品需要把粒度分布控制在D10~D50分布于1~5μm區(qū)間，D50~D90分布于5~30μm區(qū)間。

隨著激光粒度儀的普及應(yīng)用，實(shí)現(xiàn)了對粉體粒度分布的精細(xì)化分析。越來越多的研究表明精細(xì)的粒度分布控制是保證樣品與對照品具有高溶出相似度的條件。

例如有文獻(xiàn)報(bào)道[3]，當(dāng)格列美脲片原料藥樣品的粒度范圍控制在比較窄的粒徑段(0.1~5.8μm)，并且粒度曲線呈均勻分布時(shí)，制片后樣品與對照品的溶出相似因子f2均達(dá)到80以上。前面的論述提到，通過特征值如D90、D50、D10可以控制粒度分布范圍，這里還有一點(diǎn)是我們需要額外關(guān)注的，就是粒度分布曲線。

對于一個(gè)粒度分布范圍很窄的粉體，粒度分布曲線通常呈單分布。然而對于常規(guī)的樣品而言，控制整體粒度分布曲線峰型和控制特征粒徑值同樣重要。兩種特征粒徑值差異不大但粒度分布曲線不同的樣品，其溶出行為很可能會不一致，甚至對產(chǎn)品性能或可生產(chǎn)性的影響也可能會非常大。

如下圖的例子，兩個(gè)樣品的特征粒徑值差別不大，但粒度分布曲線一個(gè)是單峰正態(tài)分布另一個(gè)卻是雙峰分布，兩者有著明顯的區(qū)別。兩個(gè)樣品做成的制劑溶出度也會有明顯差別。一些業(yè)內(nèi)研究人員的實(shí)際經(jīng)驗(yàn)也說明，不同批次的原料粒度分布差異可能非常大，除了常見的峰寬差異之外(邊界特征值D10/D90的差異)，也有出現(xiàn)單峰變雙峰這種峰型的差異。所以需要把原料的粒度分布曲線的峰型也納入到評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)之中。

對于粉體藥物而言，粒度是它質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中至關(guān)重要的一環(huán)。粒度不同，其表觀溶解度、溶出度和生物利用度也會有較大差異，會影響藥品生產(chǎn)與制劑過程，進(jìn)而影響藥品質(zhì)量。即使是同一種藥物，由于粒度不同，其不僅物理性質(zhì)會有所不同，而且其生物活性也有明顯差異，干擾藥物的臨床使用。因此對藥物進(jìn)行研究并制定合適的控制粒度的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對于提高藥物的有效性、安全性和質(zhì)量穩(wěn)定性具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

本文通過一些例子說明了需要精細(xì)控制原料藥粒徑的意義——為了得到合適的溶出速率并與原研一致；以及說明了如何分析并控制粒徑——需要考察特征值，使粒度分布在合適的區(qū)間內(nèi)，并考察粒度分布曲線峰型的一致。

一旦確定需要控制粉體的粒度分布，下一個(gè)問題就是如何建立一個(gè)恰當(dāng)?shù)牧６葮?biāo)準(zhǔn)。通過建立粒度標(biāo)準(zhǔn)，并在生產(chǎn)中使用，才能達(dá)到控制粉體粒度分布的要求，獲得穩(wěn)定的產(chǎn)品質(zhì)量。關(guān)于如何建立粒度標(biāo)準(zhǔn)請繼續(xù)關(guān)注我們的系列文章。

參考文獻(xiàn)：

[1] 王燕,呂慧敏,等.替格瑞洛原料藥粒徑對其片劑體外溶出行為的影響.中國藥房,2017,28(1).

[2] 劉潔,王燕,等.硝苯地平不同粒度對其緩釋片劑質(zhì)量的影響.中國藥師,2018,21(6).

[3] 文君,肖亞寶,黃桂花.微粉化技術(shù)提高格列美脲片溶出度.北方藥學(xué),2013,(8).