性猛交XXXX乱大交派对,四虎影视WWW在线观看免费 ,137最大但人文艺术摄影,联系附近成熟妇女

人體腸道菌群源源不斷地將來自宿主和飲食的天然產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為生物活性代謝物。膳食脂肪是必需的微量營養(yǎng)素，經(jīng)過脂肪分解，釋放游離脂肪（fatty acids, FAs）供小腸吸收。腸道共生菌將一些不飽和脂肪酸（如亞油酸）修飾成各種腸道脂肪酸異構(gòu)體，這些異構(gòu)體調(diào)節(jié)宿主代謝并具有抗癌特性。然而，人們對這種飲食—微生物脂肪酸異構(gòu)化如何影響宿主的粘膜免疫系統(tǒng)知之甚少。

近日，中科院分子細胞科學(xué)創(chuàng)新中心宋昕陽與美國哈佛醫(yī)學(xué)院Dennis L. Kasper院士共同通訊在Nature（IF=64.8）上發(fā)表了題為“Gut microbial fatty acid isomerization modulates intraepithelial T cells"的研究論文。他們發(fā)現(xiàn)腸道微生物以亞油酸（Linoleic Acid, LA）等常見脂肪酸為食，并將其轉(zhuǎn)化為共軛亞油酸（亞油酸的同分異構(gòu)體，CLAs）。CLAs作為生物級聯(lián)反應(yīng)的信號，最終刺激一種特定類型的免疫細胞亞群CD4⁺CD8αα⁺上皮內(nèi)淋巴細胞（CD4⁺CD8αα⁺ IELs）的發(fā)育并駐留在小腸中。而這種級聯(lián)反應(yīng)被阻斷后，小鼠更容易被常見的食源性病原體鼠傷寒沙門氏菌所感染。

愛必信（上海）生物科技有限公司提供生化試劑  共軛亞油酸abs47051161

腸道FAs誘導(dǎo)CD4⁺CD8αα⁺ IELs

該研究發(fā)現(xiàn)，CD4⁺CD8αα⁺ IELs主要存在于無特定病原體（SPF）小鼠而不是無菌（GF）小鼠的小腸上皮內(nèi)。因此，作者認為寄生于小腸的細菌通過修飾宿主飲食中的代謝產(chǎn)物來促進CD4⁺CD8αα⁺ IELs的誘導(dǎo)。隨后，他們比較不同營養(yǎng)飲食的SPF小鼠腸道組織，發(fā)現(xiàn)營養(yǎng)豐富飲食的SPF小鼠CD4⁺CD8αα⁺ IELs水平顯著高于較低限度營養(yǎng)飲食的SPF小鼠，飼糧對CD4⁺CD8αα⁺ IELs水平的影響僅限于小腸（十二指腸、空腸和回腸），在盲腸和結(jié)腸中未觀察到。這表明，由宿主或其共生微生物修飾的飲食來源的分子，可能對小腸中CD4⁺CD8αα⁺ IELs的誘導(dǎo)至關(guān)重要。

接下來，作者試圖確定飲食和腸道因素是否負責(zé)調(diào)節(jié)小腸中CD4⁺CD8αα⁺ IELs水平。在確定膽汁酸（BA）本身和BA信號級聯(lián)不能調(diào)節(jié)小鼠小腸中CD4⁺CD8αα⁺ IELs水平后，他們最終將注意力集中在各種脂肪酸上。令人驚喜的是，在給與小鼠喂食特定脂肪酸后，他們發(fā)現(xiàn)，在食用亞油酸（LA）的小鼠小腸中出現(xiàn)了CD4⁺CD8αα⁺ IELs細胞。

圖1  腸道長鏈脂肪酸（LCFA）代謝物對上皮內(nèi)CD4⁺CD8αα⁺ 細胞的維持至關(guān)重要

微生物是LA異構(gòu)化的必要條件

一些腸道細菌，如腸球菌、乳桿菌、雙歧桿菌、瘤胃球菌和毛螺菌，可以通過亞油酸異構(gòu)酶（LAIs）將LA轉(zhuǎn)化為CLAs。研究者發(fā)現(xiàn)攝入較低限度飲食小鼠的回腸中能夠產(chǎn)生CLAs的菌群豐度降低，隨后進一步確定飲食和微生物群對腸道中CLAs水平的影響，并發(fā)現(xiàn)細菌生物轉(zhuǎn)化過程對腸道CLAs的產(chǎn)生至關(guān)重要。因此，他們推測攜帶LAI基因的腸道細菌可能是小腸中CD4⁺CD8αα⁺ IELs的誘導(dǎo)者。

為了進一步確定LAI基因陽性細菌中的LCFA異構(gòu)化途徑是否參與回腸CD4⁺CD8αα⁺ IELs的誘導(dǎo)，作者選擇兩種CD4⁺CD8αα⁺ IELs誘導(dǎo)株:糞腸球菌MMH594和糞腸球菌OG1RF進行探究。在失去將LA轉(zhuǎn)化為CLAs的能力后，這些糞腸球菌菌株無法誘導(dǎo)回腸產(chǎn)生CD4⁺CD8αα⁺ IELs。這表明， LAI陽性共生菌編碼的LA代謝途徑是誘導(dǎo)小鼠小腸CD4⁺CD8αα⁺ IELs所必需的。

圖2  腸道細菌通過LCFA異構(gòu)化途徑控制上皮CD4⁺CD8αα⁺細胞

CLAs通過HNF4γ誘導(dǎo)CD4⁺CD8αα⁺ IELs

飲食中的LA可以被微生物代謝修飾，其產(chǎn)物CLAs具有宿主免疫調(diào)節(jié)特性。因此，作者進一步探究宿主如何識別微生物CLA信號來維持回腸CD4⁺CD8αα⁺ IELs穩(wěn)態(tài)。表達CD8α的SPF小鼠回腸IELs 轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析顯示，CD4⁺CD8αα⁺ IELs、TCRβ⁺CD8αβ⁺以及TCRβ⁺CD8αα⁺ IELs的基因表達模式明顯不同。盡管所有三個IEL群體都表達了與CD8⁺ T細胞中細胞毒性T淋巴細胞程序相關(guān)的基因，但CD4⁺CD8αα⁺ IELs保留了許多由CD4⁺細胞系編碼的細胞因子的基本表達，這些細胞因子（例如IL10、IL17a、IL17f和IL22）對維持腸道屏障功能非常重要。

進一步分析發(fā)現(xiàn)CD4⁺CD8αα⁺ IELs選擇性地表達兩種核受體: HNF4α和HNF4γ，這兩種受體是腸道上皮細胞dFA代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。其中HNF4α在整個胃腸道中高度表達，而HNF4γ主要在小腸中表達。CD4⁺ T細胞中HNF4α的缺失并不影響回腸CD4⁺CD8αα⁺細胞或其他IEL對照物的水平。值得注意的是，TF-ThPOK和受損的CD4譜系水平升高HNF4g缺陷小鼠CD4⁺IELs中CD8αα⁺細胞頻率。通過比較HNF4g缺陷小鼠及其對照組小鼠IECs中免疫信號相關(guān)基因的表達，發(fā)現(xiàn)這些免疫基因在Hnf4g缺陷的IECs中沒有下調(diào)，這表明在Hnf4g缺陷小鼠中存在一種特殊的調(diào)節(jié)IELs的機制。

接下來，他們探索了HNF4γ是否通過過繼形式將Hnf4g充足的或缺乏Hnf4g的初始CD 4⁺T細胞轉(zhuǎn)移到Tcrb基因敲除小鼠體內(nèi)來調(diào)節(jié)CD 4⁺T淋巴細胞內(nèi)的CD4⁺CD8αα⁺ IELs。轉(zhuǎn)移Hnf4g缺乏的原始CD 4⁺ T細胞的小鼠回腸CD4⁺CD8αα⁺ IEL表型與缺乏Hnf4g的小鼠或喂食少量食物的小鼠相似。這一結(jié)果表明，HNF4γ對回腸CD4⁺CD8αα⁺ IELs具有內(nèi)在的調(diào)節(jié)作用。

為確定腸道CLAs是否通過HNF4γ調(diào)節(jié)回腸CD4⁺CD8αα⁺ IELs，研究者用六種膽汁酸（CA、CDCA、UDCA、TCA、TCDCA和TUDCA）混合乳化的CLAs治療Hnf4g缺陷小鼠，發(fā)現(xiàn)CLA-BA混合物能夠恢復(fù)低營養(yǎng)飲食的Hnf4g窩鼠的CD4⁺CD8αα⁺ IELs的回腸頻率；而單獨補充CLA無法恢復(fù)Hnf4g缺陷小鼠的回腸CD4⁺CD8αα⁺ IELs水平，這表明微生物CLA - Hnf4γ軸在調(diào)節(jié)這種IEL群體中起著關(guān)鍵作用。

圖3  腸道CLAs通過HNF4γ調(diào)節(jié)上皮內(nèi)CD4⁺CD8αα⁺細胞

HNF4γ通過IL-18受體下調(diào)ThPOK

隨后，研究者進一步探究CLA-HNF4γ軸調(diào)節(jié)CD4⁺CD8αα⁺ IELs的機制。三個表達CD8 α的TCRβ⁺ IEL亞群的轉(zhuǎn)錄組比較顯示，CD4⁺CD8αα⁺ IELs高水平表達IL13ra1和IL18r1。檢測相應(yīng)細胞因子缺陷小鼠的回腸CD4⁺CD8αα⁺ IELs水平表明，IL-18信號傳導(dǎo)在控制這種IEL群體中具有潛在作用。雖然HNF4γ缺乏或低營養(yǎng)飲食不會影響回腸IL-18水平，但HNF4γ可以結(jié)合回腸CD4⁺ IELs中IL18r1位點的轉(zhuǎn)錄起始位點（TSS）。

他們還發(fā)現(xiàn)低營養(yǎng)飲食導(dǎo)致CD4⁺ IEL表面IL-18R1表達受損。通過補充CLA，小鼠CD4⁺ IELs中IL-18R1水平的恢復(fù)依賴于HNF4γ。這表明CLA-HNF4γ軸在控制CD4⁺ IELs中IL18r1介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)中是至關(guān)重要的。進一步實驗發(fā)現(xiàn)在IL18缺陷小鼠和IL18r1缺陷小鼠的CD4⁺ IELs中ThPOK⁺種群增加，而在這些小鼠的回腸中其他TCRβ⁺ IELs保持完整。因此，腸道CLAs激活HNF4γ促進IL-18R1在CD4⁺ IEL中的表達，而IL-18反過來通過其受體信號下調(diào)ThPOK，使CD4⁺CD8αα⁺ IELs分化（圖4）。

圖4 腸道CLA-HNF4γ軸通過IL-18信號傳導(dǎo)誘導(dǎo)上皮內(nèi)CD4⁺CD8αα⁺細胞

CLA-HNF4γ軸調(diào)控腸道感染

CD4⁺CD8αα⁺ IELs已被報道可維持腸道內(nèi)環(huán)境。因此，研究者分析了CLA-HNF4γ級聯(lián)是否調(diào)節(jié)鼠傷寒沙門氏菌（Salmonella typhimurium，STm）感染模型中的腸道炎癥反應(yīng)。他們發(fā)現(xiàn)飼料中添加CLA可以恢復(fù)小鼠回腸的CD4⁺CD8αα⁺ IELs。此外，給予CLA⁺低營養(yǎng)飲食的小鼠對STm感染的抵抗力與營養(yǎng)豐富飲食的小鼠相同，而單純喂食低營養(yǎng)飼糧的小鼠表現(xiàn)出更高的死亡率、嚴重的上皮破壞、血清炎癥細胞因子水平增加以及更多細菌傳播到非腸道器官等不良癥狀。因此，CD4⁺ T細胞中的HNF4α信號在STm感染的控制中是少不了的。然而，Hnf4g缺陷小鼠比同窩出生的小鼠更容易感染STm，CD4⁺ T細胞中的HNF4γ信號也顯示出對STm感染的保護作用，表明干預(yù)CLA-HNF4γ軸可調(diào)控腸道感染程度。

圖5   CLA-HNF4γ軸控制腸粘膜感染

該研究通過靶向代謝分析結(jié)合體內(nèi)外機制探索，表明腸道菌群FA衍生物CLAs是通過HNF4γ介導(dǎo)的IL-18受體信號傳導(dǎo)維持健康的CD4⁺CD8αα⁺ IELs池的重要分子因子，提出了一種膳食-微生物-宿主的三重互作信號網(wǎng)絡(luò)調(diào)控機體黏膜穩(wěn)態(tài)與抗感染免疫的新型功能機制。

小愛科普：長鏈脂肪酸是一類復(fù)雜而又重要的膳食營養(yǎng)素，越來越多的研究揭示了其在腫瘤/癌癥及腸道免疫等方面發(fā)揮的關(guān)鍵作用。上述研究由愛必信（上海）生物科技有限公司提供亞油酸同分異構(gòu)體共軛亞油酸（abs47051161），除此之外愛必信還可為廣大科研學(xué)者提供多種高品質(zhì)生化試劑，包括脂類、酶類、植物提取物、熒光染料、氨基酸&多肽&蛋白質(zhì)、碳水化合物、小分子激動劑/抑制劑等，助您科研探索之路不斷創(chuàng)新和突破！

[1] Song, X., Zhang, H., Zhang, Y. et al. Gut microbial fatty acid isomerization modulates intraepithelial T cells. Nature. 2023.

本期產(chǎn)品推薦：

* 溫馨提示：absin所有產(chǎn)品僅用于科學(xué)研究，請勿藥物、家用或其他用途。

好消息！Absin文獻獎勵重磅升級！

Absin特色產(chǎn)品線：