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俗話說(shuō)歲月不饒人，衰老是每個(gè)人不得不面對(duì)的現(xiàn)實(shí)。但是，隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，研究者正在探尋衰老的原因和機(jī)制，以期延緩衰老，甚至有可能逆轉(zhuǎn)衰老。

2023年4月12日，德國(guó)科隆大學(xué)Cédric Debès等在國(guó)際期刊nature上發(fā)表題為“Ageing-associated changes in transcriptional elongation influence longevity”的研究論文，該研究分析了線蟲(chóng)、果蠅、小鼠、大鼠和人類的轉(zhuǎn)錄過(guò)程中與衰老相關(guān)的全基因組變化。研究發(fā)現(xiàn)這五個(gè)物種中，RNA聚合酶II（Pol II）伸長(zhǎng)速度隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，在延長(zhǎng)線蟲(chóng)、果蠅和小鼠壽命的條件下Pol II伸長(zhǎng)速度降低。伴隨著這些延伸速度的變化，該研究觀察到剪接的變化，包括未剪接轉(zhuǎn)錄物的減少和更多環(huán)狀RNA的形成。

該研究揭示了Pol II的延伸速度對(duì)壽命的因果貢獻(xiàn)。因此，Pol II可能是開(kāi)發(fā)減緩甚至逆轉(zhuǎn)衰老藥物的潛在靶點(diǎn)。

圖1

衰老會(huì)損害廣泛的細(xì)胞過(guò)程，許多會(huì)影響蛋白質(zhì)的質(zhì)量和濃度。其中，轉(zhuǎn)錄尤為重要，因?yàn)樗?strong>蛋白質(zhì)水平的主要調(diào)節(jié)因子。由于pre-mRNA加工步驟（如剪接、編輯和3′端形成）的共轉(zhuǎn)錄性質(zhì)，轉(zhuǎn)錄延伸對(duì)正確的mRNA合成至關(guān)重要。事實(shí)上，轉(zhuǎn)錄延伸的失調(diào)會(huì)導(dǎo)致錯(cuò)誤轉(zhuǎn)錄物的形成，并可能導(dǎo)致許多疾病。在衰老過(guò)程中，動(dòng)物轉(zhuǎn)錄組經(jīng)歷了廣泛的重塑，轉(zhuǎn)錄物的表達(dá)發(fā)生了大規(guī)模變化，涉及信號(hào)傳導(dǎo)、DNA損傷反應(yīng)、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)、免疫反應(yīng)和干細(xì)胞可塑性。此外，一些研究發(fā)現(xiàn)，與年齡相關(guān)的基因表達(dá)變異性和錯(cuò)誤增加。

先前的研究發(fā)現(xiàn)飲食限制和抑制胰島素信號(hào)傳導(dǎo)可以延緩許多動(dòng)物的衰老并延長(zhǎng)壽命，為了驗(yàn)證Pol II伸長(zhǎng)速度與衰老的關(guān)系，研究者采取這兩種延長(zhǎng)壽命的干預(yù)措施，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在低熱量飲食的小鼠體內(nèi)，以及在攜帶胰島素信號(hào)基因突變的蠕蟲(chóng)、小鼠和果蠅中，Pol II的移動(dòng)速度較慢。

圖2  Pol II的伸長(zhǎng)速度隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，并因多種物種的胰島素信號(hào)傳導(dǎo)減少和飲食限制而減慢

為了進(jìn)一步證實(shí)Pol II速度的變化影響動(dòng)物壽命長(zhǎng)短，研究人員在果蠅和蠕蟲(chóng)體內(nèi)的Pol II蛋白上，利用基因編輯技術(shù)制造突變，使得突變后的Pol II速度減緩。他們發(fā)現(xiàn)帶有這些突變的動(dòng)物其壽命較對(duì)照組增加了10-20%。而當(dāng)將這些突變恢復(fù)正常時(shí)，動(dòng)物的壽命便也跟著縮短。類似地，通過(guò)過(guò)表達(dá)組蛋白成分來(lái)降低RNA聚合酶II的速度，以對(duì)抗與年齡相關(guān)的核小體定位變化，也延長(zhǎng)了果蠅的壽命以及人類肺細(xì)胞和臍靜脈細(xì)胞的分裂潛力。

圖3 人體細(xì)胞模型中核小體定位的輪廓

總之，在這項(xiàng)研究中，科學(xué)家使用高通量轉(zhuǎn)錄組分析來(lái)研究轉(zhuǎn)錄動(dòng)力學(xué)如何受到衰老的影響，這些變化如何影響mRNA的生物合成，并闡明了這些變化在與年齡相關(guān)的生物體水平功能喪失中的作用。Pol II在轉(zhuǎn)錄過(guò)程中的重要作用已被證實(shí)，其與許多疾病相關(guān)聯(lián)，也有相關(guān)藥物正在研發(fā)中。nature評(píng)論指出，檢視這些藥物對(duì)衰老的影響或許是研究細(xì)胞衰老的下一步，讓我們期待這項(xiàng)創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)能夠早日轉(zhuǎn)化成臨床可行的療法，讓逆衰老不再只是醫(yī)學(xué)界的夢(mèng)想。

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表1 細(xì)胞衰老/凋亡相關(guān)研究小分子化合物產(chǎn)品推薦