靶向蛋白降解嵌合體(PROTAC)是一種異雙功能分子,由兩個(gè)配體通過(guò)Linker連接而成,其中一個(gè)配體可以結(jié)合目標(biāo)蛋白,另一個(gè)配體可以靶向E3連接酶 藥物小分子需要和靶蛋白的活性部位緊密結(jié)合,從而抑制靶蛋白的活性,達(dá)到一定的藥理作用。PROTAC是一種事件驅(qū)動(dòng)的模式,可以和靶蛋白的任何位置結(jié)合,且不需要高親和力,就可能誘導(dǎo)靶蛋白降解。
(HMGCoA)還原酶(HMGCR)是膽固醇生物合成途徑中催化HMG-CoA轉(zhuǎn)化為甲羥戊酸的限速酶。HMGCR是他汀類(lèi)藥物的靶點(diǎn),他汀類(lèi)藥物是一類(lèi)常用于預(yù)防和治療心血管疾病的降膽固醇藥物。然而他汀類(lèi)藥物可引起HMGCR蛋白的代償性上調(diào),并引起包括骨骼肌損傷等不良反應(yīng)。
2020年BasuRay等人設(shè)計(jì)并合成了第一個(gè)PNPLA3降解劑(PROTAC4),其中包括與E3連接酶VHL具有高親和力的羥脯氨酸衍生物,與氯代烷偶聯(lián),后者與修飾的細(xì)菌脫鹵酶(HALO)共價(jià)結(jié)合。結(jié)果表明,PROTAC4可以將VHL募集到I148M上,從而促進(jìn)突變蛋白的泛素化和降解。
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