康寧用“心"做反應
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研究簡介
農(nóng)藥微膠囊化是減少環(huán)境污染、防止有效成分受到外界因素干擾，提高藥效的一種有效方法。
目前，常見的有關農(nóng)藥微膠囊的制備以界面聚合法、原位聚合法、凝聚法和溶劑揮發(fā)法為主，其中界面聚合法最為常見。
界面聚合法通常使用機械攪拌釜式反應器，其具有一定的局限性。由于工藝放大效應和反應的不均勻性，顆粒尺寸大小分布難以精確調(diào)整，導致批次之間的重復性差，產(chǎn)品的穩(wěn)定性低，緩釋行為的可控性低。
連續(xù)流技術可以利用流動液體的剪切力將另一種流動的不相容液體分散成微小液滴，隨后這些液滴在微通道中凝固形成顆粒。
微通道反應器具有以下優(yōu)點，非常適合微膠囊的制備。
高效傳質和傳熱，有利于物料/顆粒的均勻分散和穩(wěn)定性；
通道尺寸小，精確控制反應參數(shù)從而實現(xiàn)對膠囊尺寸、孔隙率、表面形態(tài)等的控制，進一步實現(xiàn)其殼厚及藥效緩釋行為；
操作簡單擴展性大、清洗方便；
康寧AFR無放大效應，可以滿足工業(yè)化生產(chǎn)要求；
有利于提高實驗室到工業(yè)化生產(chǎn)過程的效率和產(chǎn)品質量穩(wěn)定性。
12月6日南京林業(yè)大學的顧曉利教授課題組發(fā)表在ACS期刊上的“基于微通道技術，采用4,4-亞甲基二苯二異氰酸酯(MDI)和乙二胺(EDA)界面聚合法制備了二甲戊樂靈微膠囊"，相信可以為讀者帶來一定的啟發(fā)。
作者研究結果表明，在康寧AFR“心型"微通道反應器中制備的二甲戊樂靈微膠囊表面光滑、單分散性好、包封率高（96.7%），并具有良好的熱穩(wěn)定性。
圖1. 二甲戊樂靈微膠囊的形成機理
1. 微反應1中乳化液滴的形成
當分散相流體（將100g二甲戊樂靈加熱至60°C以*熔化，并與5g二苯基甲烷-4,4'-二異氰酸酯(MDI)均勻混合）與微通道I中的連續(xù)相流體（90°C下，將5g聚乙烯醇（PVA）和5g表面活性劑SP-27001（苯乙烯馬來酸酐共聚物的酯化合物））溶解在90g的去離子水中）接觸時，分散相在剪切和擠壓力的作用下迅速分散成微小的液滴。
同時，在表面活性劑的乳化作用下，得到了由二甲戊樂靈和MDI連續(xù)相組成的穩(wěn)定乳化液滴。
2. 微反應II中聚脲殼的形成
在進入微通道II后，液滴內(nèi)的MDI和水溶液中的乙二胺（EDA）在液滴界面上進行界面聚合反應，在二甲戊樂靈核周圍固化形成均勻的聚脲殼。
圖2. 聚脲殼形成的反應方程
聚脲殼形成的反應方程如上圖所示。聚脲的合成是基于MDI中異氰酸基和EDA中氨基。當水包油(O/W)乳液與EDA水溶液接觸時，分散相的MDI單體向油?水界面擴散，與EDA單體在很短的時間內(nèi)反應形成聚脲。
生成的聚脲在表面沉淀，逐漸形成包裹液滴的球形薄膜。隨著聚合過程的進行，分子鏈的長度增加，積累了更多的聚脲，增加了膜層的厚度，最終成為完整的聚脲殼。
3. 交聯(lián)反應形成微膠囊
此外，聚脲分子之間可以同時發(fā)生交聯(lián)反應，這使聚脲殼更加緊湊和完整。
圖3. 微膠囊形成過程機理簡圖
研究過程
微通道反應器中工藝條件優(yōu)化
作者研究了微通道結構、反應溫度、表面活性劑類型和流體流速的影響。
一、微通道結構的影響
微通道的結構對液-液非均相的流動狀態(tài)以及乳化液滴的形成有顯著的影響。在不同微通道中制備的二甲戊樂靈微膠囊的粒徑分布如下圖所示
圖4. 不同微通道中制備的二甲戊樂靈微膠囊的粒徑分布.(a)康寧心型微通道、(b)Y形、(c)T形的微通道制備的微膠囊的粒徑分布
從圖中可以清楚地看出，康寧AFR“心型"微通道制備的微膠囊的分布呈正態(tài)分布，且分布范圍較窄。
由于康寧反應器*的“心型"微通道結構設計，當分散相和連續(xù)相流體進入心形單元時，在“笑臉"結構擾流擋板障礙的作用下，分為兩條不同流動方向的支流，兩條支流沿微通道流動，在心尖附近再次收斂，流入下一個心形單元。在這一過程中，分散相和連續(xù)相通過分散和重組相互擴散和混合，在一個模塊中重復了多次。
在T形或Y形通道中，分散相和連續(xù)相流體向不同的方向流動，只發(fā)生了一次碰撞。
因此，應用康寧AFR“心型"微通道反應器制備得到的微膠囊具有尺寸均勻、單分散性好等突出優(yōu)點。
圖5.不同結構的微通道示意圖。(a)康寧心形微通道、(b)Y形、(c)T形的微通道
二、表面活性劑的作用
表面活性劑能促進分散相和連續(xù)相的相互混合，形成*分散的乳化液，并能防止殼形成后微膠囊的聚集。
本文研究探討了SP-27001、601（三苯基苯酚乙氧基酸）、木質多磺酸鈉等不同類型的表面活性劑對二甲戊樂靈微膠囊制備的影響。最終確定表面活性劑SP-27001與聚脲具有良好的吸附性和相容性，有利于保持乳化液的穩(wěn)定性，抑制液滴的快速聚集。
三、溫度的影響
在不同反應溫度(60、65和70°C)下制備的二甲戊樂靈微膠囊都呈球形。
圖6. 在不同溫度下制備的二甲戊靈微膠囊的生物顯微鏡圖像：(a) 60, (b) 65, and (c) 70°C.
65℃的微膠囊形態(tài)最佳。當溫度在60°C時，由于二甲戊樂靈的熔點(56?57°C) 較低，當乳液接觸微通道中的冷EDA水溶液時，較低的反應溫度會使核心材料更容易結晶和沉淀，部分二甲戊樂靈沒有被包封，以晶體的形式分布在微膠囊外。當溫度在70°C時，由于熱力學擴散效應的加速，加快了聚合反應的速率，微膠囊之間粘附聚結，均勻性變差。
四、 二甲戊樂靈微膠囊的大小及形態(tài)控制
1、粒徑
作者重點研究了Qc（連續(xù)相的流速）對二甲戊樂靈微膠囊粒徑的影響。
圖7.Qc（連續(xù)相的流速）對二甲戊樂靈微膠囊粒徑的影響
如圖7所示，微膠囊的平均直徑隨Qc的增加而增大。當Qc小于3mL/min時，由于連續(xù)相對分散相的擠壓和剪切作用減弱，難以獲得穩(wěn)定的O/W乳化液滴，沒有得到微膠囊。
2.包封率
當Qc從3mL/min改為5mL/min時，微膠囊的包封率從63.4%提高到96.7%。但當Qc大于5mL/min時，微膠囊的包封率隨著Qc的增加逐漸降低。
圖8.Qc（連續(xù)相的流速）對二甲戊樂靈微膠囊包封率的影響
作者認為，這一趨勢與分散相中二甲戊樂靈的損失有關。
當連續(xù)相的流速較低時，其在連續(xù)相中難以分散并迅速沉降。而當連續(xù)相的流速較高時，較多的二甲戊樂靈溶解在水中，而分散相中活性成分的濃度相對較低。
在這兩種情況下都將導致微膠囊的載藥量和包封率不佳 。
3.形態(tài)
由于Qs的流速決定了親水單體EDA和親脂性單體MDI的比例，影響了聚脲殼層的聚合反應，所以不同Qs值產(chǎn)生的微膠囊形態(tài)有顯著差異。
圖9.不同Qs的流速下微膠囊的SEM圖像：(a) 0.3, (b) 0.5, (c) 1.0, and (d) 2.0 mL/min.
圖9結果可以得出當Qs在0.5mL/min時，微膠囊具有規(guī)則的球形，表面光滑，均勻性高(圖b)，有助于構建有效的控釋配方。
結果討論
本研究中由于MDI和EDA的高反應性，即使在液滴*形成之前，殼體也可能立即生成，會導致微通道堵塞。為了克服這個問題，含有MDI的分散相和連續(xù)相通過兩個柱塞泵注入微通道I，EDA水溶液通過另一個柱塞泵注入微通道II；
連續(xù)相（Qc）、分散相（Qd）和EDA水溶液（Qs）的流速分別優(yōu)化為5、5和0.5 mL/min。微通道反應器的溫度保持在65°C，流體在微通道中的停留時間為30分鐘；
外殼生長完成后，經(jīng)過洗滌和干燥，最終獲得的二甲戊靈微膠囊產(chǎn)品為水懸浮液形式；
由于形成的乳液可以在較寬的工藝參數(shù)范圍內(nèi)保持穩(wěn)定，因此對連續(xù)相和EDA水溶液的流速進行微調(diào)，以制備具有不同尺寸和形態(tài)的微膠囊；
作者預測，由于避免了使用有毒的有機溶劑，二甲戊樂靈微膠囊更加環(huán)保，作為一種創(chuàng)新的控釋制劑，且對寬葉雜草的抑制效果更佳，具有巨大的市場潛力，可以取代現(xiàn)有市場上二甲戊樂靈EC在農(nóng)業(yè)中的應用。
參考文獻:
ACS Omega 2021 December 5
康寧微通道反應器的本質安全、高效傳質傳熱和無縫放大的技術優(yōu)點，在精細化工和醫(yī)藥化工領域已被廣泛認可。我們欣慰地看到康寧微通道反應器在農(nóng)藥制劑領域有新的應用拓展，也希望康寧微通道反應技術在農(nóng)藥、醫(yī)藥制劑、化妝品等領域涌現(xiàn)出更多創(chuàng)新的研究成果。
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